【正文】 ction,cardiac bypass surgery, an transplantation） ?血管再通術(shù)后：冠脈搭橋術(shù)， PTCA，溶栓療法等。 （ 由氧誘發(fā)的自由基稱為 氧自由基 ， Oxygenderived free radical ） 超氧陰離子自由基（ ） 羥自由基（ Hydroxyl radical, OH?） O2 ˉ )、羥自由基 (HO 也稱 活性氮 。 ?超氧陰離子自由基存在于氣相，液相和固相之中。） ?羥基自由基是已知最強(qiáng)的一個氧化劑 ,它比高錳酸鉀和重鉻酸鉀的氧化性還強(qiáng)，是氧的三電子還原產(chǎn)物 ,反應(yīng)性極強(qiáng) ,壽命極短。 ?過氧化氫（ H2O2）是氧二電子還原產(chǎn)物 ,具有較強(qiáng)的氧化性 , 可以直接氧化一些酶的巰基 ,使酶失去活性 ,過氧化氫可以穿透大部分細(xì)胞膜，這是超氧陰離子自由基不能相比的。反應(yīng)性極強(qiáng)。 NO不穩(wěn)定，半衰期短，與氧氣極易反應(yīng)，生成NO2自由基。 線粒體是體內(nèi)氧自由基的主要來源 O2 H2O 小于 200nm光照射 2 OH體內(nèi)存在的消除自由基的防御系統(tǒng) ,即由一些酶和非酶物質(zhì)組成的抗氧化劑。 Mn， FeSOD 病理生理學(xué)Pathophysiology ? SOD分布很廣，幾乎從哺乳動物到細(xì)菌，以及植物中均存在。他們發(fā)現(xiàn)25 %的 FALS 患者 ( %的 ALS 患者 ) 攜帶有多種 SOD1突變體的基因 ,提出 SOD1突變體可能是導(dǎo)致 FALS 的重要原因 。 1993 年發(fā)現(xiàn)與 FALS 有關(guān)的 SOD突變體的基因?yàn)?ALS 的防治帶來了希望。 含有 SOD的營養(yǎng)保健品 ● SOD化妝品 ● SOD牙膏 ● SOD保健酒 ● SOD牛奶 ● SOD糖果 ● SOD口服液和其它保健品 病理生理學(xué)Pathophysiology SOD的活力測定方法 黃嘌呤氧化酶（ XO） 細(xì)胞色素 C法 鄰苯三酚自氧化法 化學(xué)發(fā)光法 病理生理學(xué)Pathophysiology 李長生 王榮霞 李 軍等。 那格列奈和瑞格列奈對2型糖尿病患者血清 MDA水平和 SOD活性的影響。 ?牛肝臟的過氧化氫酶分子量約 23萬 。 CAT的分布： 病理生理學(xué)Pathophysiology 過氧化氫酶能夠消除細(xì)胞新陳代謝的副產(chǎn)物過氧化氫。 CAT的作用 病理生理學(xué)Pathophysiology 食物來源 (Food Sources of CAT) 病理生理學(xué)Pathophysiology 谷胱甘肽過氧化物酶（ CSH— Px） 谷胱甘肽過氧化物酶（ CSH— Px） 于 1957年被發(fā)現(xiàn)。 ?胞漿 GSHPx由 4個相同的分子量大小為22kDa的亞基構(gòu)成四聚體，每個亞基含有 1個分子硒半胱氨酸， ?廣泛存在于機(jī)體內(nèi)各個組織，以肝臟紅細(xì)胞為最多。 前 兩種使還原性谷胱甘肽氧化，遺傳性 6磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者無法使紅細(xì)胞中的氧化型谷胱甘肽還原，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，使紅細(xì)胞大量溶解，而發(fā)生蠶豆病。 病理生理學(xué)Pathophysiology ■ 黃嘌呤氧化酶形成增多 缺血 ATP↓ Ca2+超載 Ca2+依賴性蛋白酶 ↑ 4. 自由基增多機(jī)制（ Mechanism of free radical increase） 病理生理學(xué)Pathophysiology 小腸缺血時實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) XD（ %） XO（ %） 正常小腸 90 10 缺血 1小時 66 34 缺血 2小時 54 46 缺血 3小時 39 61 病理生理學(xué)Pathophysiology ■ 中性粒細(xì)胞 的作用 缺血時 : 補(bǔ)體激活或細(xì)胞膜分解產(chǎn)生趨化物質(zhì)如LTB4→白細(xì)胞在缺血區(qū)激活 。 再灌注 激活的 PMN耗氧 ↑ OFR↑ (respiratory burst) 病理生理學(xué)Pathophysiology ■ 線粒體損傷 →氧化磷酸化功能障礙 95%O2 細(xì)胞色素 C氧化酶 O2 H2O 【 正常 】 4e O2 ? OFR 【 缺血 】 2%O2 電子受體和傳遞電子 ↓ 4e 95%O2 呼吸鏈酶活性 ↓ O2 H2O↓ 【 再灌注 】 e OFR↑ Ca2+超載 ╳ 病理生理學(xué)Pathophysiology 病理生理學(xué)Pathophysiology （ 1）脂質(zhì)過氧化和生物膜損傷 何謂脂質(zhì)過氧化？ 不飽和脂肪酸的氧化變質(zhì)為 脂質(zhì)過氧化。 鏈擴(kuò)展： 起始脂質(zhì)自由基通過加成、抽氫、斷裂等一種或幾種方式生成更多的脂質(zhì)自由基，這種反應(yīng)反復(fù)進(jìn)行，即成為鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。 蛋白質(zhì)交聯(lián) 。 丙二醛 R C H 2HCHC COHR C HHCHC COHO O HR COHC H O C H 2 C H O+病理生理學(xué)Pathophysiology 脂質(zhì)過氧化物的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)產(chǎn)生丙二醛(MDA)， MDA為強(qiáng)交聯(lián)劑，可與蛋白質(zhì)氨基發(fā)生美拉德等反應(yīng)形成熒光物質(zhì)的脂褐素，從而在體表積聚起來就表現(xiàn)為斑，對老年人即為 “ 壽斑 ” 。在大腦皮質(zhì)和海馬回處這樣的斑塊最多。丙二醛 (MDA)可與細(xì)胞器膜成分發(fā)生交聯(lián) 、聚合，改變膜的性質(zhì)，還可與 DNA、RNA堿基交聯(lián)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。以波長 536nm為激發(fā)光，在 550nm有最強(qiáng)熒光強(qiáng)度。 依據(jù)損傷程度的不同，可引起突變、凋亡或壞死等。 病理生理學(xué)Pathophysiology ■ 破壞核酸和染色體 胸腺嘧啶 5， 6雙鍵 胸腺嘧啶自由基 OH? （占 80%活性氧） 加成反應(yīng) 堿基發(fā)生修飾 、 斷裂 、 交聯(lián) 染色體畸變、斷裂 病理生理學(xué)Pathophysiology 二 、 鈣超載 （ Calcium overload） 【 Concept】 各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu) 損傷和功能代謝障礙 。 病理生理學(xué)Pathophysiology 三、白細(xì)胞的作用 局部組織在缺血一段時間后，重新恢復(fù)血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱此為無復(fù)流現(xiàn)象。 病理生理學(xué)Pathophysiology 微血管通透性 ↑自由基、粒細(xì)胞 血液流變學(xué)改變 白細(xì)胞粘附聚集、血流緩慢 微血管口徑的改變 內(nèi)皮細(xì)胞腫脹 縮血管物質(zhì) ↑ 擴(kuò)血管物質(zhì) ↓ 病理生理學(xué)Pathophysiology 。 ■ 發(fā)生機(jī)制 （ Pathogenesis） ▲ ROS、 鈣超載 Em負(fù)值變小 、 電位震蕩 、 早期后除極等 ▲ 再灌注 心肌細(xì)胞自律性 ↑ ▲ 心肌損傷 、 ATP↓ KATP鉀通道激活 心律失常 ■ 心電圖變化 （ Change of ECG ） ▲ 缺血： ST段抬高 ， R波振幅增加 。 在冠脈內(nèi)成功地溶栓后 ， 缺血心肌雖然恢復(fù)了血供 ， 但心功能要兩周后才恢復(fù)正常 。 （ 二 ） 對腦功能的影響 腦電圖變化： 缺血 病理性慢波 再灌注 慢波持續(xù)并加重 發(fā)生機(jī)制：興奮性 aa(Glu, Asp)↓； 抑制性 aa(Ala, GABA)↑ 病理生理學(xué)Pathophysiology Brain ischemia/reperfusion injury Brain ischemia energy substance lactate cAMP cGMP cAMP cGMP Peroxide reaction Phospholipid lysis PLC Free fatty acid reperfusion Free radical Injury 病理生理學(xué)Pathophysiology 三、 Intestine ischemia/reperfusion injury 腸管缺血時，液體通過毛細(xì)血管濾出而形成間質(zhì)水腫。粘膜損傷的特點(diǎn)表現(xiàn)為：廣泛的上皮與絨毛分離，上皮壞死，固有層破壞，出血及潰瘍形成 ,此必導(dǎo)致廣泛的功能（如吸收）障礙及粘膜屏障的通透性增高，使大分子得以通過。 別嘌呤醇也是 OH 清除劑 SOD和某些化合物偶聯(lián) （ 如聚乙二醇超氧化物歧化酶 ， PEGSOD） 可延長半衰期 （ 可達(dá) 30h， 且吸收迅速 ） 。 病理生理學(xué)Pathophysiology 自由基在某些病變中的作用 ? 自由基幾乎和人類大部分疾病都有關(guān)系，從人類死亡率最高的心腦血管疾病，到人類最可怕的癌癥，以及近年來對人類造成巨大威脅的艾滋病，無一不和自由基有著密切關(guān)系。 病理生理學(xué)Pathophysiology 腫瘤發(fā)生的原因 致癌因子 物理致癌因子： 如：電離輻射、 X射線、紫外線等 化學(xué)致癌因子： 如：砷、煤焦油、苯等 病毒致癌因子： 如：肝炎病毒 癌細(xì)胞（癌基因） 正常細(xì)胞（原癌基因） 致癌因子激活 病理生理學(xué)Pathophysiology 研究表明，自由基與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān) . 有人對食管癌高發(fā)的南澳島的一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，南澳島食管癌發(fā)生率高與當(dāng)?shù)鼐用竦纳盍?xí)慣有關(guān) .他們喜食腌制或曬干的小魚蝦、腌芥菜 (當(dāng)?shù)胤Q為咸菜、酸堿菜 )、咸蘿卜干、魚露 (高鹽腌制 )等，大部分男居民有煙酒嗜好 .而這腌制品中含超氧陰離子；香煙煙霧中含有 1 1012～ 5 1014自由基數(shù) /g，可損傷 DNA而致癌；酒精易發(fā)生自由基反應(yīng)，對機(jī)體發(fā)生損害 . 病理生理學(xué)Pathophysiology 荷蘭學(xué)者就自由基和結(jié)腸癌的關(guān)系進(jìn)行了研究，他們分析了人類正常結(jié)腸粘膜和 20例結(jié)腸癌組織中 CuZnSOD含量，觀察到癌組織中 CuZnSOD含量顯著低于正常結(jié)腸粘膜。 ?熒光和紫外光照也可以引起皮膚癌 。 ? 輻射對蛋白質(zhì)的直接作用可引起蛋白質(zhì)側(cè)鏈發(fā)生變化，氫鍵、二硫鍵斷裂，導(dǎo)致高度卷曲的肽鏈出現(xiàn)不同程度的伸展，空間結(jié)構(gòu)改變。 H2O 小于 200nm光照射 2 OH 病理生理學(xué)Pathophysiology （ 二 ） 個體發(fā)育的放射敏感性 總的來說 ， 放射敏感性隨著個體發(fā)育過程而逐漸降低 . 胚胎植入前期 :照射母體 胚胎大量死亡 ， 人為妊娠第 09日 。 應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出 ， 胚胎和胎兒期受照射的兒童發(fā)生某些類型的癌癥和白血病的危險度增高 。 ?這些反應(yīng)性很強(qiáng)的活性氧可以損傷幾乎所有細(xì)胞成分，并形成二，三級自由基。 黃曲霉素主要存在于被黃曲霉素污染過的糧食、油及其制品中。 病理生理學(xué)Pathophysiology Nyandieka與 Wakhisi報道了 6 0只大鼠用黃曲霉素致肝癌實(shí)驗(yàn)，第 1組飼料喂食大鼠為對照組，第 2組飼料中加人維生素 C及硒，兩組大鼠均以黃曲霉毒素持續(xù)喂食 24個月，結(jié)果第 1組絕大部分大鼠發(fā)生肝癌，黃曲霉毒素誘發(fā)肝癌的主要原因是導(dǎo)致微粒體酶變性，氧自由基產(chǎn)生增多所至，研究表明，硒核維生素 C 能使 黃曲霉毒素 BI 所引起的肝癌發(fā)病率下降是由于維生素和硒防止黃曲霉毒素誘發(fā)微粒體酶變性，故極少發(fā)生肝癌。 (光分解 ) 大氣污染產(chǎn)生的自由基 病理生理學(xué)Pathophysiology 建筑材料及裝飾材料和物品 現(xiàn)代化建筑裝飾材料 ， 散發(fā)出 苯 、 甲醛 等氣體 ， 常成為室內(nèi)空氣污染的重要來源 。大量文獻(xiàn)記載，甲醛對人體健康的影響主要表現(xiàn)在嗅覺異常、刺激、過敏、肺功能異常、肝功能異常和免疫功能異常等方面。北京兒童醫(yī)院調(diào)查顯示，到醫(yī)院就診的白血病患兒中，有 90％的家里曾經(jīng)裝修過?，F(xiàn)有的資料證明，蔬菜與水果能降低肺癌、胃癌、口腔癌的危險性；十字花科蔬菜能使結(jié)腸 直腸癌和甲狀腺癌的發(fā)病率