抗感染藥物的pkpd研究-預(yù)覽頁
【正文】 學(xué)與藥效學(xué) 7 ● 藥動(dòng)學(xué)定義 ：在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對(duì)藥物的作用 （ What the body does to the drug） 即藥物體內(nèi)過程 ， 。 ? 口服、舌下、肌肉、皮下等血管外給藥途徑必須經(jīng)吸收過程。 ?第一步， Ⅰ 相反應(yīng)（ phase Ⅰ reaction）可通過氧化、還原或水解，使多數(shù)藥物滅活，少數(shù)反而活化； ?第二步， Ⅱ 相反應(yīng)（ phase Ⅱ reaction）與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后使藥物活性降低，極性增高，而有利于排出體外。利福平則有對(duì)肝藥酶激活，加速代謝。 ? 腎功能減退時(shí)，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（ T1/2β） 延長(zhǎng)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。 也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物 濃度與藥物效果 、藥物毒性的關(guān)系。 19 圖 濃度 累積抑菌率曲線 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 0 1 2 3 4 5 6 7 抗菌藥物濃度（ logC） 累積抑菌率 （%） 20 殺菌曲線 是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)曲線。 21 細(xì)菌 延遲期（速度） 計(jì)數(shù) 殺菌期（持續(xù)時(shí)間） 恢復(fù)再生長(zhǎng)期 殺菌曲線 藥物作用時(shí)間 22 抗生素殺菌曲線 23 聯(lián)合藥敏指數(shù)（ FIC） （ Fractional inhibitory concentration index） B 藥 FIC指數(shù) =MICA藥聯(lián)用 /MICA藥單用 +MICB藥聯(lián)用 /MICB藥單用 FIC 協(xié)同效應(yīng) FIC 相加效應(yīng) FIC12 無關(guān)效應(yīng) FIC2 拮抗效應(yīng) 24 左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對(duì)糞腸球菌（ n=30） 濃度 累積抑菌率曲線 注： △ 左氧沙星單用， ▲ 左氧沙星聯(lián)用， ○ 頭孢硫脒單用，●頭孢硫脒聯(lián)用 25 抗生素后效應(yīng)（ postantibiotic effects， PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對(duì)其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。 Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993。17:365387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2022。 抗菌藥物 PK/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一 。 40 濃度依賴性藥物 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素 B等。 研究表明 ,對(duì)于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值 SBA應(yīng)大于 8，臨床治療方有效。 (SIT： serum inhibitory titre) 應(yīng)注意 AUC與 MIC的比值。43(1):7986 45 Cmax/MIC 氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至 810之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。 ?青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎， % TMIC的時(shí)間達(dá)到 4050%，動(dòng)物的存活率可達(dá) 90100%。 Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2022.) 53 抗菌藥物的 PK/PD分類 抗菌藥物分類 P K / P D 參數(shù) 相關(guān)藥物 濃度依賴性 AUC 0 24 /MI C 或C max /MIC 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素 B 時(shí)間依賴性 短 PAE TMIC β 內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、碳青霉烯類 長(zhǎng) PAE AUC 0 24 /MIC 阿奇霉素、四環(huán)素、萬古霉素、氟康唑 54 四 . PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物 給藥方案的指導(dǎo)意義 55 PK/PD研究 與給藥方案的制定與優(yōu)化 優(yōu)良方案： ?最有效地清除細(xì)菌 ?最大程度地減少不良反應(yīng) ?避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性 ?方便用藥 56 氨基糖苷類藥物 PK/PD研究 氨基糖甙類抗生素對(duì)治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。 但應(yīng)注意 Cmax不得超過最低毒性劑量。評(píng)價(jià)氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為 Cmax/MIC、AUC/MIC ? 研究表明對(duì)革蘭陰性菌的 24小時(shí) AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對(duì)肺炎鏈球菌的 24小時(shí) AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)25~30。 Chemotherapy) 63 PK/PD 與喹諾酮耐藥 ?不同的作用機(jī)制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間無交叉耐藥。 ?要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使 TMIC為給藥間隔 40%~50%以上。和 PAE是評(píng)定該類藥物療效的重要參數(shù) ?某些大環(huán)內(nèi)酯類藥物 T1/2223。可達(dá) 72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。 氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外 )
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