【正文】 溶液中可以自發(fā)形成膠束，亦可形成共聚物泡囊，其中決定性因素是親水段（如 POE或 PEG）在分子中所占的體積比 (fOE）。 聚合物膠束與泡囊 9 脂質(zhì)體同 PEG共價(jià)結(jié)合得到隱形（或長(zhǎng)循環(huán)）脂質(zhì)體。其余 每個(gè)雙親性嵌段聚合物均 100％PEG化，則可形成泡囊膜，因?yàn)槭杷危ň鄱《┱家话胍陨希磃PEG處于 ~。 聚合物膠束與泡囊 11 又如布洛芬 (難溶于水 )泡囊的材料為 Span 60/膽固醇 / 二鯨蠟磷酸酯 (組成比為 )，在人工胃液中比原藥釋放慢（右上圖），在人工腸液中比原藥釋放更慢 (右下圖 )。其粒徑又大于可以被腎排泄的程度，而小于可以被單核細(xì)胞非特異攝取的限度，可以延長(zhǎng)在體內(nèi)的時(shí)間。如雌二醇泡囊透過(guò)人體角質(zhì)層的量，泡囊為膠態(tài)時(shí)比原藥增加 ~ ，液態(tài)泡囊則增加 ~。栓塞后是否帶來(lái)毒副作用，視粒子型載體的性質(zhì)而定。 表面活性劑分子締合形成膠束時(shí)的最低濃度稱為臨界膠束濃度 (CMC)。在一定溫度下，不同表面活性劑的 CMC不同，形成膠束的分子締合數(shù)也不同，小分子表面活性劑的膠束，通常締合數(shù)在幾十到幾百之間。 聚合物膠束與泡囊 17 五、聚合物膠束的材料 一般用兩種聚合物組成的嵌段聚合物，通常用線形嵌斷共聚物，其親水區(qū)的材料主要是聚乙二醇（ PEG）、聚氧乙烯（ PEO）或聚乙烯吡咯烷酮（ PVP），構(gòu)成疏水區(qū)的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短鏈磷脂等。文獻(xiàn)中也有用兩個(gè)親水聚合物共聚，再在其中之一接上疏水藥物（如紫杉醇、順鉑或疏水的診斷試劑等）形成疏水核芯。 聚合物膠束與泡囊 19 六、聚合物膠束的制備方法 聚合物膠束的制備一般分直接溶解法和透析法兩種。此外有以下方法。共聚物中疏水段愈長(zhǎng)者粒徑愈大（同時(shí)對(duì)萘普生增溶的效果亦愈大），用THF作溶劑者粒徑遠(yuǎn)小于用 DMF者，共聚物 /溶劑比愈大者粒徑也愈大。但本法需要有能夠反應(yīng)的活性基團(tuán)，應(yīng)用上受到限制。將 CDDP同 水中的 PEGPAsp（聚天冬氨酸）相混， CDDP同PAsp自發(fā)結(jié)合（成為鉑的配合物），形成載藥聚合物膠束，其粒徑僅約 20 nm，而且粒徑分布很窄。在 37℃ 時(shí)經(jīng)過(guò)開(kāi)始約 10 h的時(shí)滯（或稱為誘導(dǎo)，無(wú)釋放，主要發(fā)生配體交換），然后可持續(xù)釋藥 50 h。如在 PEGPAsp嵌段共聚物中加入不同量的 PAsp聚合物，與CDDP一道制備載藥聚合物膠束，則聚合物膠束的粒徑隨聚合物的量增大而增大，時(shí)滯亦延長(zhǎng)。載藥后的膠束因疏水核心更穩(wěn)定，故比空白膠束穩(wěn)定，能夠抗稀釋而不離解，也不同血中的蛋白作用。 聚合物膠束與泡囊 26 PVPbPLA膠束優(yōu)于 PEGbPLA膠束： （ 1）增溶量更大，使 IDM溶解度最大可達(dá)22％（ PEGbPLA僅 12％ ~14％）。 聚合物膠束與泡囊 27 （四）阿霉素 PEGPAsp膠束 將阿霉素（ DOX）中的伯氨基同 PEGPAsp中PAsp（聚天冬氨酸）段的羧基經(jīng)共價(jià)結(jié)合，制成PEGPAsp(DOX)嵌段聚合物。PEGPAsp(DOX)的 PEG段分子量為 12 000，在小鼠體內(nèi)的循環(huán)半衰期 t1/2為 7 h，如 PEG段分子量分別為 5 000和 1 000時(shí)， t1/2分別為 1h。 右上圖是單次注射，下圖是 3次注射。由靜態(tài)光散射實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， PIC的締合數(shù)同帶電部分的長(zhǎng)度密切相關(guān)，因而可以通過(guò)改變賴氨酸與天冬氨酸的聚合比來(lái)控制PIC核芯的大小。在pH 分緩慢，在 pH pH 10的介質(zhì)中釋放明顯加速。將 PLLA/PEG與 polyHis/PEG兩種共聚物混合，可以得到在 pH 、但在 pH ~。見(jiàn)右圖。 右左圖：空白膠束 右右圖：載藥膠束（因載藥而變大，疏水核心變黑） 聚合物膠束與泡囊 35 2. 體外釋放 在 pH PBS中的釋放見(jiàn)右圖，曲線 1時(shí)為原藥溶液， 5 h釋放 95％ ,曲線 3為膠束， 20 h 釋放75％， 60 h釋放 80％。兩種基團(tuán)以酯鍵或醚鍵相結(jié)合。 二鯨蠟磷酸酯（ DCP）：膜中加入后可提高泡囊荷電量，提高膜的穩(wěn)定性，增大多室泡囊雙分子層的間距、增大泡囊的容積、增大粒徑與包封率。逆相蒸發(fā)法要先制備 W/O型乳狀液，含藥的液相能與表面活性劑充分接觸，可獲得大單室泡囊，包封率也較高。對(duì)小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤和頭頸部鱗癌有較好療效。現(xiàn)簡(jiǎn)介于后。 粒徑范圍 ~ ?m，平均 ?m，跨距 ，非正態(tài)分布。 4. 靶向性評(píng)價(jià) 結(jié)果見(jiàn)右下表?？ㄣK泡囊在肺中的藥量清除率為 ?g?h?g1, 肺 AUC從原藥 ?g?h?g1,提高約 3倍。載藥泡囊、原藥和空白泡囊的 LD50分別為?, ?（文獻(xiàn)值 ）和 3,980?304 mg/kg。試驗(yàn)結(jié)果 說(shuō)明疫苗制成泡囊后活性沒(méi)有喪失。即 Span 60組的包封率較高，含膽固醇愈多包封率愈高。 聚合物膠束與泡囊 48 （三）甲氨蝶呤泡囊 甲氨蝶呤 (MTX)幾乎不溶于水 ，是一種廣譜抗癌藥，臨床用于各種類型的急性白血病、惡性葡萄胎絨毛膜上皮癌、乳腺癌、肺癌、頭頸癌、睪丸癌等的治療。 條件優(yōu)選結(jié)果，超聲以 50?C時(shí)超聲 40 min最好。 聚合物膠束與泡囊 51 （四）紫杉醇泡囊 紫杉醇在氯仿中易溶，在甲醇、乙醇、乙醚、丙醇中溶解，在水中不溶，為從植物紫杉樹干和樹皮中提取開(kāi)發(fā)的天然抗癌藥物，對(duì)多種腫瘤有良好的治療作用，但毒副作用嚴(yán)重。 聚合物膠束與泡囊 53 （五）頭孢菌素類藥物泡囊 研制了頭孢噻吩鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮鈉等的泡囊。以 Span 40者的包封率較高。 4. 體外釋放 泡囊有緩釋性，如頭孢呋辛鈉泡囊 2 h 僅釋放 20％，而原藥釋放 80％。 PTA/SDS摩爾比 1/9 1/5 2/8 3/7 粒徑 /nm 多分散度 如僅單用 PTA，則只能制得膠束。 聚合物膠束與泡囊 56 （七）瑞香素泡囊 瑞香素微溶于水，臨床主要用于血栓栓塞性脈管炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、冠心病和中藥麻醉劑。研制其泡囊用于小鼠 S180肉瘤的治療。 聚合物膠束與泡囊 58 3. 藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 見(jiàn)右上表。 聚合物膠束與泡囊 59 （ 九）雌二醇前體泡囊 泡囊在貯存時(shí)仍有聚集、合并、滲漏等物理穩(wěn)定性問(wèn)題。最后將粉末在干燥器中進(jìn)一步干燥。 雌二醇泡囊經(jīng)制成前體泡囊再水化，其粒徑、體外釋放、包封率等均無(wú)明顯變化。表面活性劑 /醇 /水相重量比為 5/5/4。 前體泡囊如右上圖，開(kāi)始水化時(shí)水分子進(jìn)入其親水層（右中圖），進(jìn)一步水化可形成完整的泡囊（右下圖）。 單用 THF作有機(jī)溶劑不能形成乳狀液，因 THF太易溶于水，外水相用甘油溶液是為了提高黏度，使 W/O/W型復(fù)乳穩(wěn)定。 叔丁醇為凍干溶劑，不另加凍干保護(hù)劑，優(yōu)化條件下制得的凍干粉疏松易分散，粒徑2~7?m 。 聚合物膠束與泡囊 65 將以上 β環(huán)糊精鏈狀物 PGMACD與鏈狀 PtBAADA經(jīng)以下反應(yīng)，可得空白泡囊，其殼層的內(nèi)外兩側(cè)均是 β環(huán)糊精，泡囊的空心可以包載水性介質(zhì)，環(huán)糊精可以包載疏水藥物。膠束主要包載疏水性藥物，成為納米囊或亞微囊，泡囊主要包載親水性藥物。 聚合物膠束與泡囊 67 謝謝！！