中藥新藥安全性評(píng)價(jià)-預(yù)覽頁
【正文】 物。 給藥容量 ? 經(jīng)口給藥前動(dòng)物禁食不禁水過夜，大鼠給藥容量每次一般不超過 20ml/kg，小鼠每次一般不超過 40ml/kg。 ? 給藥當(dāng)天，尤其是給藥后 4h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察記錄，然后每天上、下午各觀察 1次，連續(xù) 14天，包括動(dòng)物體重變化、飲食、外觀、行為、分泌物、排泄物、動(dòng)物異常反應(yīng)的癥狀、起始時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、是否可逆以及動(dòng)物死亡情況。若毒性反應(yīng)有明顯的性別差異，應(yīng)求出不同性別的 LD50。 ? 詳細(xì)報(bào)告試驗(yàn)過程中動(dòng)物出現(xiàn)的異常表現(xiàn)及致死癥狀，計(jì)算出動(dòng)物總給予藥量 g/kg（或以含生藥量 g/kg表示），即動(dòng)物的最大耐受量，評(píng)價(jià)受試物毒性情況。 犬急性毒性試驗(yàn) (近似致死劑量法） ? 動(dòng)物試驗(yàn)前隔夜禁食不禁水，根據(jù)小動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)，參照藥物臨床實(shí)驗(yàn)治療使用量，估計(jì)可能引起毒性反應(yīng)和死亡的劑量范圍，按 50%遞增法，設(shè)計(jì)出含 1020個(gè)劑量序列表。 ? 檢測(cè)指標(biāo) ? 常規(guī)觀察 1 中毒表現(xiàn)：犬給藥后密切觀察 4個(gè)小時(shí)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)器官出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變時(shí)須進(jìn)行病理檢查。 一般藥物的長(zhǎng)期毒性研究給藥期限表 藥物臨床療程 大鼠長(zhǎng)期毒性研究給藥期限 可以支持的臨床研究階段 單次 2周 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 期 ≤2 周 1個(gè)月 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 期 ＞ 2周 * 1個(gè)月 Ⅰ 期 ≤1 個(gè)月 1個(gè)月 Ⅱ 期 3個(gè)月 Ⅲ 期 ≤3 個(gè)月 3個(gè)月 Ⅱ 期 6個(gè)月 Ⅲ 期 ≤6 個(gè)月 6個(gè)月 Ⅱ 期 6個(gè)月 Ⅲ 期 ＞ 6個(gè)月 6個(gè)月 Ⅱ 期 6個(gè)月 Ⅲ 期 動(dòng) 物 ? SPF級(jí) SD或 Wistar健康大鼠，一般每組 10～ 30只（若藥物毒性大，或試驗(yàn)周期為 6個(gè)月，每組應(yīng)增加 10只動(dòng)物）， 6～9周齡，動(dòng)物體重差異應(yīng)在平均體重的 20%之內(nèi)，應(yīng)有動(dòng)物質(zhì)量合格證書。 飼養(yǎng)管理 ? 飼料應(yīng)有合格證，寫明供應(yīng)單位、批號(hào)、檢測(cè)報(bào)告等。 受試物 ? 受試物一般為中試樣品，應(yīng)和藥效、一般藥理、急性毒性、藥代動(dòng)力學(xué)研究用藥有相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 分 組 一般設(shè)高、中、低三個(gè)劑量組和對(duì)照組，對(duì)照組則給予相應(yīng)的溶媒或賦形劑；若溶媒或賦形劑有毒性，則應(yīng)增設(shè)空白對(duì)照組（蒸餾水）。 大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì) ? 低劑量原則上應(yīng)高于動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)的等效劑量或預(yù)期的臨床治療劑量的等效劑量。 劑量設(shè)計(jì)參考方法 ? 臨床劑量法：中藥、天然藥物的復(fù)方制劑多根據(jù)擬推薦臨床劑量決定，一般 3個(gè)月以上長(zhǎng)期毒性，大鼠高劑量組原則上應(yīng)使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，甚至可引起少量動(dòng)物死亡。 ? 最大耐受量法（ MTD）：新藥研究可參考國外文獻(xiàn)資料或最大耐受量決定。 ? 給藥頻率： 試驗(yàn)周期 3個(gè)月，每周 7天連續(xù)給藥；≥ 3個(gè)月，可考慮每周給藥 6天，每天給藥時(shí)間應(yīng)盡量保持一致。 有些藥物尚需研究對(duì)酸堿平衡、水鹽代謝的影響。 ? 需要保存的血清，可在 4℃ ～ 6℃ 的冰箱中保存 7天備用。 ? 采集的樣本異常，應(yīng)予以記錄。 ? 對(duì)所獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面和科學(xué)的分析，對(duì)在背景數(shù)據(jù)范圍以外的各實(shí)測(cè)值應(yīng)在試驗(yàn)結(jié)果中詳細(xì)列出，并予以合理的分析。 犬長(zhǎng)期毒性觀察指標(biāo) 一般狀況觀察 ? 每天根據(jù)體重給藥并填寫給藥記錄表 ? 應(yīng)觀察包括犬外觀體征、行為活動(dòng)、惡心嘔吐、腺體分泌、呼吸、糞便、尿液（ 11項(xiàng)）、攝食量、體重、給藥局部及眼科反應(yīng)等。 眼科檢查 ? 指標(biāo)：角膜是否渾濁。檢查結(jié)果記錄在附表 2“其他情況 ” 內(nèi)。 ? 稱重并計(jì)算臟器指數(shù)的器官。 ? 一般需進(jìn)行病理組織學(xué)檢查的組織或器官：詳見下表 ? 解剖時(shí)肉眼可觀察到的其他異常器官組織應(yīng)做詳細(xì)的病理組織學(xué)檢查。 根據(jù)試驗(yàn)組和對(duì)照組動(dòng)物皮膚反應(yīng)的差別，判斷受試物對(duì)皮膚過敏反應(yīng)的性質(zhì)，計(jì)算致敏發(fā)生率（將出現(xiàn)皮膚紅斑、水腫或全身過敏反應(yīng)的動(dòng)物例數(shù)除以受試動(dòng)物總數(shù)）。 劑量為致敏劑量的 2～ 5倍 ， 給藥容積 1～ 2ml 觀察每只動(dòng)物的癥狀及體重；計(jì)算過敏反應(yīng)發(fā)生率 。 在動(dòng)物背部預(yù)先脫毛 3 4cm2的皮內(nèi)注射各對(duì)應(yīng)組的抗血清 。 四、中藥新藥刺激性和溶血性研究 技術(shù)要點(diǎn) ? 刺激性 是指中藥、天然藥物制劑（包括活性成分和賦形劑）經(jīng)皮膚、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途徑給藥，經(jīng)局部吸收或注射后對(duì)給藥部位以及全身產(chǎn)生的毒性作用，包括血管、肌肉、粘膜等刺激性。 多次給藥一般不超過 7天 。 皮膚刺激性試驗(yàn) 試驗(yàn)動(dòng)物： 家兔 ， 每組動(dòng)物數(shù) 4～ 8只 ， 雌 、 雄各半 ， 也可選用小型豬或其他種屬的動(dòng)物 。 貼敷結(jié)束后 ， 除去受試物并用溫水或無刺激性溶劑清潔給藥部位 。末次去藥后 3060分鐘， 2 4 72小時(shí)觀察，如延長(zhǎng)不超過 14天。 觀察指標(biāo) (1)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 動(dòng)物的一般行為表現(xiàn) 、 姿勢(shì) 、 步態(tài) ， 有無流涎 、 肌顫及瞳孔變化等；定性和定量評(píng)價(jià)給藥后動(dòng)物的自發(fā)活動(dòng) 、 機(jī)體協(xié)調(diào)能力及與鎮(zhèn)靜藥物的協(xié)同 /拮抗作用
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