【正文】 征。 一般地 ， 轉(zhuǎn)化細(xì)胞的發(fā)生是多種因素綜合的結(jié)果 ， 大約需要67個(gè)因素 、 耗時(shí) 2040年 才能誘導(dǎo)癌癥的產(chǎn)生 。 后來發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)的病毒癌基因都有其對應(yīng)的細(xì)胞伙伴 ， 這些與病毒癌基因相對應(yīng)的細(xì)胞中的伙伴基因稱為 原癌基因 （ Protooncogenes） ， 它們在細(xì)胞中具有正常的生物學(xué)功能 。 抑癌基因的突變或缺失也是致癌的一種因素 ， 而且往往是最重要的因素 。 腫瘤病毒的性質(zhì) 腫瘤病毒的種類繁多 ， 但不外乎兩大類： DNA病毒 和 RNA病毒 （逆轉(zhuǎn)錄病毒 ） ， 它們廣泛存在于動物體內(nèi) 。 從某種意義上來說 ， 腫瘤病毒只是扳動了改變靶細(xì)胞生長特性的調(diào)控開關(guān) 。 與宮頸癌發(fā)生有關(guān)的病毒產(chǎn)物是 E6和 E7 乳頭瘤病毒（ Papillomaviruses） 蛋白質(zhì)，它們使靶細(xì)胞產(chǎn)生癌細(xì)胞的永生性。 所有的多瘤病毒同族成員 ， 如果將之注射到新生的嚙齒目動物體內(nèi) ， 均可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生 。 T抗原的轉(zhuǎn)化活性依賴于它與細(xì)胞蛋白質(zhì)的相互作用的能力 ， 這種相互作用刺激了處于靜止期的細(xì)胞進(jìn)入分裂階段 ， 導(dǎo)致細(xì)胞無限制生長而形成腫瘤 ， 其名字由此而來 （ T： tumor） 。 人的腺病毒與呼吸道疾病有關(guān) 。 E1A基因本身也是通過RNA多樣性剪切表達(dá)出三種大小不等的蛋白質(zhì) ， 這三種蛋白質(zhì)都是磷酸化的 。 EBV宿主范圍窄 ， 體外實(shí)驗(yàn)表明這種病毒可導(dǎo)致 B淋巴細(xì)胞癌 。 由此可見整合是病毒致癌的必要條件 。 這一單鏈RNA作為 mRNA轉(zhuǎn)譯出病毒包衣蛋白 ， 并將 兩分子 的 單鏈 RNA包裝成成熟的逆轉(zhuǎn)錄病毒顆粒 ， 經(jīng)宿主細(xì)胞釋放后再去感染其他的宿主細(xì)胞 。 能導(dǎo)致癌的逆轉(zhuǎn)錄病毒稱為 RNA腫瘤病毒 。 急性轉(zhuǎn)化病毒 ：它們擁有致癌基因 ， 能在宿主細(xì)胞能迅速誘導(dǎo)腫瘤形成 。 原癌基因 在細(xì)胞內(nèi)原先也不致癌 ， 但被腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒捕獲后 ， 得以修飾成 致癌性 。 腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒的癌基因與宿主細(xì)胞的原癌基因 宿主細(xì)胞癌基因的捕獲機(jī)理 vonc是在逆轉(zhuǎn)錄病毒感染宿主細(xì)胞期間 ，以 RNA的形式 從宿主細(xì)胞中捕獲的 ， 因此逆轉(zhuǎn)錄病毒 vonc的順序組織對應(yīng)于相應(yīng)的conc的 mRNA而不是DNA。 定性模型： vonc的產(chǎn)物與 conc的產(chǎn)物相比 ， 或者 N端或者 C端或者兩端缺失了十幾個(gè)氨基酸殘基 ， 導(dǎo)致蛋白產(chǎn)物性質(zhì)的改變 ，如蛋白質(zhì)的定位或敏感性等 ， 進(jìn)而致癌 。 正常的原癌基因產(chǎn)物使得細(xì)胞生長以一種即定程序進(jìn)行 ， 當(dāng)原癌基因因某些機(jī)制轉(zhuǎn)化為癌基因時(shí) ， 其產(chǎn)物就會不受控制地變成永久開放型 ， 并激活細(xì)胞無止境地分裂 、 增殖 ， 直到機(jī)體死亡 。 癌基因 vsis則由于基因序列的突變 ， 其編碼的多肽與正常的 PDGF在結(jié)構(gòu)上有輕微的差異 ， 致使這種癌蛋白與正常受體的 親和力大增 ， 引起刺激細(xì)胞分裂的信號持續(xù)傳遞 ， 細(xì)胞分裂便無限制地進(jìn)行 。 cerbB（ 表皮生長因子受體 ， EGFR） cfms（ 細(xì)胞集落刺激因子受體 ， CSF1R） ctrk（ 神經(jīng)生長因子受體 ， NGFR） cfgfr（ 成纖維生長因子受體 ， FGFR） cpdgfr（ 血小板樣生長因子受體 ， PDGFR） EGF受體編碼基因突變的致癌機(jī)制 正常 EGF單體的 N端具有抑制二聚體形成的功能 。 編碼 G蛋白的原癌基因 編碼 G蛋白 的原癌基因家族包括 cras， cgsp， cgip， Tiam 等 基因 。 編碼 Ras癌蛋白的癌基因 vras 癌基因 vras編碼的 Ras癌蛋白對 GAP不敏感 ， 這使得 RasGTP永遠(yuǎn)處于活化狀態(tài) ， 連續(xù)刺激靶分子 ， 導(dǎo)致相當(dāng)一部分基因永久性地表達(dá) ，這就是癌癥發(fā)生的機(jī)理之一 。 兩種蛋白的 N末端都具有罕見的修飾物：一分子的 肉豆蔻酸 （ 十四碳脂肪酸 ） 共價(jià)連在 N端的 Gly上 。 含有 SH2功能域的蛋白質(zhì)必須與磷酸化的 Tyr位點(diǎn)結(jié)合后 ， 方能被激活 。 Tyr416磷酸化后 ， cSrc被激活 ， 進(jìn)而發(fā)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用 。 crel 原癌基因家族 crel原癌基因家族最早發(fā)現(xiàn)的是其所對應(yīng)的癌基因 vrel， 后者是在鳥類網(wǎng)狀內(nèi)皮瘤病毒中鑒定出來的癌基因 。 T淋巴細(xì)胞中至少有四種原癌基因 crel家族的產(chǎn)物成員 ， 其中研究最為詳盡的是轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 NFkB。 AP1是 cJun和 cFos的異源二聚體 。 綜上所述 ， 涉及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑各環(huán)節(jié)的蛋白質(zhì)都有可能致癌 ， 因此它們的編碼基因都是 原癌基因 。 5D 原癌基因活化的分子機(jī)制 a 染色體擴(kuò)增活化原癌基因 許多腫瘤細(xì)胞系存在可見的 染色體擴(kuò)增 現(xiàn)象 ， 這些擴(kuò)增區(qū)域大都含有 原癌基因 。 第一個(gè)外顯子為非編碼區(qū)；第二和第三個(gè)外顯子編碼 cMyc蛋白 。 達(dá)控制，導(dǎo)致表達(dá)量增加而致癌。 含 cabl原癌基因的染 這是發(fā)生在 B淋巴細(xì)胞和 T淋巴細(xì)胞中的另一種染色體轉(zhuǎn)位現(xiàn)象 。 CML： 慢性骨髓性 色體轉(zhuǎn)位作用 白血病。 甲基化的位點(diǎn)主要集中在啟動子的 GC島 上 。 甲基化的位點(diǎn)主要集 中在啟動子的 GC島 上。 Greenman 2022 Nature Kan 2022 Nature 癌組織樣品份數(shù) 癌組織 DNA測序分析 測序 DNA區(qū)域長度 體細(xì)胞突變數(shù) 蛋白質(zhì)編碼基因數(shù) 單堿基突變比列 錯(cuò)誤突變 / 體細(xì)胞突變 無義突變 / 體細(xì)胞突變 剪切突變 / 體細(xì)胞突變 210 441 274 Mb 1800 Mb 518 kinase exon 1507 gene 1007 2576 % % % % % % % % 癌基因中單堿基突變的類 型與分布 from： Greenman et al. Nature 446, 153, 2022 調(diào)查結(jié)果顯示：不同的癌細(xì)胞類型表現(xiàn)出不同的堿基取代譜；而且 C→T 類型 的突變最為普遍 ， 這暗示了導(dǎo)致突變因素的重要性 。 這些點(diǎn)突變集中在 cras基因的第 12位密碼子 或 第 61位密碼子上 。 另外 ， 若使正常的 cras原癌基因過量表達(dá) （ 如 20倍 ） ，則正常細(xì)胞也會轉(zhuǎn)為癌細(xì)胞 ， 這說明 Ras蛋白的異常高活性 （ 或量大或質(zhì)好 ） 是致癌的關(guān)鍵因素之一 。 GNAS中 第 201位的精氨酸 缺失或取代是 12%的卵巢癌和 17%的乳腺癌發(fā)生的主要原因 。 在極少數(shù)情況下 ， 極個(gè)別的融合細(xì)胞會轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞 。 之后 ， 有三個(gè)研究小組鑒定了 22種不同的BRCA1突變體 ， 這些突變體的任何一種都會使人一生中有 85%的可能性患 乳腺癌 。 在多種人類惡性腫瘤中 ， 普遍存在著染色體 9q2122區(qū)域的缺失 。 其 cDNA全長為 444bp， 包含 3個(gè)外顯子 ， 編碼 148個(gè)氨基酸 ， 編碼蛋白的分子量為 16KD， 即 p16。 CDK4是這個(gè)家族中的一個(gè)重要成員 ， 在細(xì)胞分裂周期的 G1期 ， CDK4與周期素 D1形成復(fù)合物 ， 通過磷酸化作用活化一系列分子 ， 激發(fā)細(xì)胞從 G1期進(jìn)入 S期 ， 因此 CDK4是調(diào)控真核細(xì)胞增殖的中心 。 幾種主要腫瘤的缺失率為：肺癌 25%；乳腺癌 60%；黑色素瘤 61%；血癌 65%；星形細(xì)胞瘤 82%；神經(jīng)膠質(zhì)瘤 87%。 5E 抑癌基因的作用原理 c RB 抑癌基因 視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤 主要發(fā)病于兒童 ， 這種病是偶爾發(fā)生的 ， 家族一般無病史 。 如果其中一個(gè)基因偶爾被突發(fā)事件突變 ， 另一個(gè)等位基因仍能發(fā)揮抗癌功能 。RB蛋白是一種影響細(xì)胞周期進(jìn)程的核內(nèi)磷酸化蛋白 ， 分子量為 105KD 因此又稱為 P105RB。 因此 持續(xù)進(jìn)行。 Douglas R. Green amp。 p53基因的定位 p53基因定位于人的第 17號染色體上 。 胞中存在 p53突變或缺失的現(xiàn)象表明 ， 它 對細(xì)胞增殖的控制作用并非組織特異性 的 。 主要的突變發(fā)生在其 DNA結(jié)合區(qū)內(nèi) 合能力喪失、 DNA結(jié)合能力喪失等。 p53蛋白的生物功效 激活靶蛋白 p53通過其轉(zhuǎn)錄因子的作用可以激活三大類途徑 ， 其中主要途徑便是通過激活 p21蛋白 ， 將細(xì)胞循環(huán)阻止在 G1期 ， p21蛋白是一 制則更為復(fù)雜，主要涉及 Bax蛋白。 p53蛋白的生物功效 結(jié)合單鏈 DNA p53的 C末端功能域能 序列非特異性 地結(jié)合小于 40堿基的 DNA單鏈 區(qū) （ 通常由 DNA雙鏈的損傷所造成 ） ， 同時(shí)導(dǎo)致 13個(gè)堿基的缺失或者插入 。 p53的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)活性 ， 但對 p53激活靶基因轉(zhuǎn)錄沒有作用；而腺病毒 55kD的 E1B蛋白則能抑制 p53對其靶基因的轉(zhuǎn)錄激活作用 ， 但不影響其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的能力 環(huán)境因素對 p53蛋白活性的影響 p53能響應(yīng)影響細(xì)胞生長的環(huán)境信號 ， 很多信號是通過誘導(dǎo) p53蛋白 分子的 修飾 而發(fā)揮作用的 。 上述修飾反應(yīng)會影響 p53蛋白的穩(wěn)定性 、 寡聚性 、 DNA結(jié)合性以及與其它蛋白質(zhì)的相互作用能力 ， 因此 p53作為多種環(huán)境信號的感應(yīng)元件影響著細(xì)胞的分裂 。 其功能有二：一是保護(hù)染色體不受體內(nèi)自身核酸酶的破壞；二是避免因染色體 DNA粘性末端的存在而發(fā)生的染色體之間的粘連與融合 。 后來人們發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象在許多生物體中普遍 存在，包括動物、植物、甚至微生物，例如： 人 和 鼠 的端粒 DNA重復(fù)順序的特征為： TTAGGG 線蟲 的端粒 DNA重復(fù)順序的特征為： TTAGGC 植物 的端粒 DNA重復(fù)順序的特征為： TTTAGGG 而且這些重復(fù)順序的拷貝數(shù)隨著時(shí)間變化而變化 ， 人一般有 2022 個(gè)拷貝。 的確 ， 經(jīng)過幾年的研究 ， 這種酶終于找到了 ， 并命名為 端粒酶 。 端粒酶增補(bǔ)端 粒 DNA重復(fù)序 列的工作原理 5F 端粒酶與腫瘤形成的關(guān)系 c 端粒酶活性致癌的假說 毫無疑問 ， 如果沒有 端粒酶 存在細(xì)胞就會枯萎并最終死亡 。 這種現(xiàn)象早在上世紀(jì)七十年代 ， 一位名叫 Olovnikov的蘇聯(lián)科學(xué)家就曾預(yù)言過 ， 而且越來越多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果正在證明這個(gè)預(yù)言 。 直到今天 ， 綜合所有對癌癥發(fā)生機(jī)制的研究結(jié)果 ， 我們可以得出下列結(jié)論： 我們還沒有完全認(rèn)識癌癥 ， 但我們正在向它走去 ！ 我們正在走向癌癥 （ 患癌 ） 我們正在走向?qū)Π┌Y的理解 我們正在走向戰(zhàn)勝癌癥的目標(biāo)