【正文】 關(guān)物質(zhì)測(cè)定，結(jié)果如下： ?穩(wěn)定性試驗(yàn)中有關(guān)物質(zhì)基本沒(méi)有變化，單個(gè)雜質(zhì) %，總雜質(zhì)： %. 本品原料藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)峰不得過(guò) %，未規(guī)定總雜質(zhì)峰限度。生物等效性試驗(yàn)選擇 18名健康受試者，隨機(jī)分為兩組，研究采用 2制劑 2周期的 22交叉自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，血樣采集時(shí)間共 24小時(shí)。 ?Ps：即便造假，也不能如此低劣。 二、化藥退審案例 硝酸咪康唑栓（ 20） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?圖譜 ?本品采用 TLC法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片，無(wú)法評(píng)價(jià)本品的穩(wěn)定性。 ?反思 ?小問(wèn)題太多，無(wú)話可說(shuō)， 本可避免的錯(cuò)誤，卻一次又一次重復(fù) 二、化藥退審案例 鹽酸利托君注射液（ 22） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?含量測(cè)定 ?處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支 5mg，未對(duì)亞硫酸氫鈉含量迚行研究和控制。 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)：在線灌裝 3批（ 3000支 /批），檢查均符合規(guī)定。 二、化藥退審案例 鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液（ 24） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?有關(guān)物質(zhì)檢查法 ?已上市同品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用兩種方法：（ 1） TLC法。 二、化藥退審案例 注射用 13種復(fù)合維生素（ 25） ?類別：化 3類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?有關(guān)物質(zhì)檢查法 ?吐溫 80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì) 2氯乙醇、乙二醇和二甘醇等迚行控制，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不完善，不能有效控制輔料質(zhì)量。 ?反思 ?阿魏酸鈉遇光、空氣、熱等皆不穩(wěn)定，忽視光降解過(guò)程研究的直接后果 —— 用數(shù)套凝聚著心血承載著期望的申報(bào)資料換得廢紙一張。 ?本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件似乎與 BP方法接近，但實(shí)際上與 BP條件差異很大，因?yàn)?BP收載的色譜條件下達(dá)卡巴嗪不出峰，每次檢測(cè)后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物， BP設(shè)置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質(zhì)。 ?反思 ?再重申一遍，制備注射劑，務(wù)必用注射級(jí)原料，如果沒(méi)有合法來(lái)源，需對(duì)口服級(jí)原料進(jìn)行精制，制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而確保制劑的質(zhì)量可控性。 ?本品未對(duì)其他雜質(zhì)迚行研究和控制。 ?即使當(dāng)初對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行了研究，穩(wěn)定性研究中考察了右旋體，但不會(huì)改變最終的結(jié)果，因?yàn)檫€有很多不批準(zhǔn)理由如立題依據(jù)，無(wú)菌驗(yàn)證在等待。 ?反思 ?所謂的專利只是普通的凍干工藝，典型的垃圾專利 ?無(wú)視資料中的不侵權(quán)聲明，便做出退審決定，不符合注冊(cè)管理辦法的精神 —— 出現(xiàn)糾紛，國(guó)家局是看客，當(dāng)事人自行解決 ?一方面要多申請(qǐng)垃圾專利，另一方面要重視他人的垃圾專利 ?除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問(wèn)題，否則不再開(kāi)發(fā)水針改凍干的品種 二、化藥退審案例 XXXX注射液（ 34） ?類別：補(bǔ)充申請(qǐng)（增規(guī)） ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?規(guī)栺 ?根據(jù)已上市說(shuō)明書的用法用量，本品規(guī)栺低于單次最小用量，不利于臨床方便用藥。 ?立題不充分，當(dāng)初緣何批準(zhǔn)臨床？ ?事已至此，已不在乎這個(gè)品種，但一想到投入了近百萬(wàn)的臨床費(fèi)用，心就在滴血 二、化藥退審案例 某原料藥（ 37） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?結(jié)構(gòu)確證 ?分子量測(cè)定原是委托檢驗(yàn)的，結(jié)果超出限度范圍 ?藥審中心収補(bǔ)通知，要求找出結(jié)果偏大的原因，幵生產(chǎn)出三批合栺樣品。 ?反思 ?打鐵還需自身硬，練好內(nèi)功 ?做真藥，真做藥 二、化藥退審案例 某滴眼液（ 39） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?工藝處方 ?化藥滴眼劑，原研品種中加有薄荷，有特殊氣味 ?本品中沒(méi)有加薄荷，沒(méi)有特殊氣味。 ?臨床 ?生物等效性試驗(yàn)參比制劑選擇單方布洛芬軟膠囊（ 200mg/粒）以及單方對(duì)乙酰氨基酚片（ 500mg/片），而未選擇已經(jīng)上市的片劑，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法說(shuō)明新劑型與原劑型是否生物等效以及臨床是否具有可替換性。 ?反思 ?又是臨床方案惹得禍。 ?原研廠說(shuō)明書顯示，活性代謝產(chǎn)物的半衰期為 3小時(shí)左右，本試驗(yàn)結(jié)果半衰期～ 2小時(shí)，而生物樣本取樣僅為 6小時(shí)，且最后一點(diǎn)的血藥濃度除個(gè)別點(diǎn)外，均大于 Cmax的 1/10，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理。 ?反思 ?生物等效雖是小臨床，馬虎設(shè)計(jì)也讓人很受傷 二、化藥退審案例 枸櫞酸鉀緩釋片（ 48） ?類別：化 5類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?臨床 ?枸櫞酸鉀為內(nèi)源性物質(zhì)，在生物等效性研究中應(yīng)對(duì)受試者的飲食、運(yùn)動(dòng)等嚴(yán)栺控制，而本研究中對(duì)受試者缺少相應(yīng)控制，導(dǎo)致在給藥前的飲食控制期受試者尿中枸櫞酸根排量變異很大，此外，幾乎所有 PK參數(shù)變異都非常大。 ?反思 ?光反思又有何用？ ?花了鈔票，費(fèi)了時(shí)間，耗了精力，得到了什么？ ?屢屢犯錯(cuò)，反省過(guò)后繼續(xù)重蹈覆轍。 ?反思 ?研究中允許犯錯(cuò)誤，但決不允許犯低級(jí)拙劣的錯(cuò)誤 ?是可忍孰不可忍 二、化藥退審案例 奧美拉唑腸溶片（ 53） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?臨床（生物等效性試驗(yàn)） ?方法學(xué)驗(yàn)證顯示，高濃度組日間變異已經(jīng)超過(guò) 15％，說(shuō)明該方法的準(zhǔn)確性較差 ?結(jié)果顯示：試驗(yàn)藥和參比制劑的 Cmax(ng/ml)分別為177。 ?反思 ?藥典附錄沒(méi)規(guī)定要做溶出度研究呀，有沒(méi)有搞錯(cuò) ?以干混懸劑 +溶出度搜索，確實(shí)也有不少文獻(xiàn)報(bào)道，但因此便退審，法規(guī)依據(jù)何在？ 28號(hào)令、藥典規(guī)定、指導(dǎo)原則、電子期刊還是個(gè)人喜好？ ?聽(tīng)人說(shuō)，藥審中心現(xiàn)在的原則是能退就退，不給補(bǔ)充的機(jī)會(huì)，既然如此，那索性再修訂一下 28號(hào)令，刪掉有關(guān)補(bǔ)充資料的內(nèi)容算了。 ?反思 ?懷抱幻想的人總是一次又一次的重復(fù)著歷史的錯(cuò)誤 三、中藥退審案例 XX含片（ 3） ?類別：中 8類 ?結(jié)論：不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?口服片改口含片 ?改變給藥途徑，需迚行臨床 ?反思 ?口含片藥物是通過(guò)舌下和口腔頰面粘膜吸收的 ?藥理臨床研究不能免 三、中藥退審案例 產(chǎn)復(fù)欣片（ 4） ?類別：中 8類 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?立題 ?孕婦適宜服用顆粒劑 ?不適宜服用大量片劑（ 6片） 。對(duì)于部分已受理的未提供研制立項(xiàng)批復(fù)文件復(fù)印件的含罌粟殼中藥注冊(cè)申請(qǐng)，因不符合 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 規(guī)定， 國(guó)家局予以退審 三、中藥退審案例 某藥（ 7） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?沒(méi)有明確的處方量 ?反思 ?在沒(méi)有處方量的情況下，很難做到與被仿藥一致，退審在意料之中 ?處方制法不明確的品種不在少數(shù)，國(guó)局如果不強(qiáng)制其公開(kāi)，則十年百年甚至一萬(wàn)年不能仿制或改劑，這種變相保護(hù)猛于虎 三、中藥退審案例 愈傷靈膠囊（ 8） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準(zhǔn) ?不批準(zhǔn)理由 ?落新婦提取物提取物工藝不明確 ?反思 ?仿制處方中含有提取物的藥物時(shí)，如果提取物工藝不明確，也是一個(gè)大問(wèn)題。 ?反思 ?不知者不怪 ?對(duì)于列入國(guó)家秘密技術(shù)項(xiàng)目的中成藥品種，國(guó)家是否應(yīng)當(dāng)公示，以免下次再撞到了槍口上。 ?c. 沒(méi)有足夠的清洗期（一般應(yīng)大于 7個(gè)消除半衰期） ?、生產(chǎn)規(guī)模不能代表大生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量 ? ? ? ? ?i. 其他情形 四、申報(bào)注意事項(xiàng) —— 生物等效（二） ?有下列情形之一的，極可能不批準(zhǔn) ? 分析方法存在嚴(yán)重問(wèn)題 ? ?低要求 ?精密度和準(zhǔn)確度 ?d. 分析方法的定量下限不能滿足測(cè)定 3～ 5 個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中的藥物濃度或檢測(cè)出 Cmax 的 1／ 10～ 1／ 20 時(shí)的藥物濃度的要求 ?e. 未對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍或凍融條件下以及不同存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，不能確定生物樣品的存放條件和時(shí)間。 ?c. 其他情形 四、申報(bào)注意事項(xiàng) —— 生物等效（五） ?有下列情形之一的，雖可能批準(zhǔn)，但應(yīng)引起注意： ? 規(guī)范性問(wèn)題 ? ? ? ? 四、申報(bào)注意事項(xiàng) —— 常規(guī) ?有下列情形之一的，極可能不批準(zhǔn)： ?研究資料存在真實(shí)性問(wèn)題的 ? 臨床研究方案不合理的 ?未能在規(guī)定時(shí)限補(bǔ)充資料的 ?原料藥沒(méi)有合法來(lái)源的，注射用輔料無(wú)合法標(biāo)準(zhǔn)的 ?現(xiàn)場(chǎng)檢查或省所、中檢所出具不合格報(bào)告的 ?藥物療效不確切、副作用大的 ?同品種處于各類保護(hù)期的 ?立題依據(jù)很不充分的 ?研究資料存在重大缺陷的 ?先行的品種已經(jīng)上市，未批準(zhǔn)臨床研究的 ?中藥處方制法不明確的 ?其他情形 Thank you！