【正文】 一。它是一個新品開發(fā)計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。從現(xiàn)有資料的審查中應(yīng)能確信： (一 )配方的設(shè)計，篩選及優(yōu)選確已完成。 企業(yè)通用業(yè)頻道 GBUTtem 13 驗證與再驗證的分類 二、同步驗證 ―生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進(jìn)行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確定文件的依據(jù)，以證明某項工藝達(dá)到預(yù)計要求的活動 ‖。這種驗證方式的應(yīng)用在歷史上曾有過爭議，爭議的焦點是它缺乏可靠性。在移植一個現(xiàn)成的非無菌產(chǎn)品時，如已有一定的生產(chǎn)類似產(chǎn)品的經(jīng)驗，則可以以同步驗證作為起點，運行一段時間，然后轉(zhuǎn)入回顧性驗證階段?；仡櫺怨に囼炞C還可能導(dǎo)致 補充性驗證 方案的制訂及實施。 一般應(yīng)包括以下內(nèi)容： ? 設(shè)備性能，生產(chǎn)能力，如速度、裝量范圍等； ? 符合 GMP要求 ——材質(zhì)等； ? 便于清洗的結(jié)構(gòu)； ? 設(shè)備零件、計量儀表的通用性和標(biāo)準(zhǔn)化程度； ? 合格的供應(yīng)商。 企業(yè)通用業(yè)頻道 GBUTtem 19 驗證與再驗證的內(nèi)容 ——以設(shè)備驗證為例 設(shè)備安裝時確認(rèn)符合以下要求： ?安裝過程符合供應(yīng)廠家提供的規(guī)范要求和生產(chǎn)要求，并符合 GMP要求； ?安裝環(huán)境符合要求，包括設(shè)備對環(huán)境的要求及設(shè)備安裝后對環(huán)境的影響； ?配套的公用工程設(shè)施如潔凈級別、動力系統(tǒng)（水、電、氣、汽等）等符合設(shè)備要求。確認(rèn)包括以下內(nèi)容： – 確認(rèn)設(shè)備運行的結(jié)果符合生產(chǎn)廠家提供的技術(shù)指標(biāo)，如運行速度、安全、控制、報警等指標(biāo)； – 確認(rèn)設(shè)備運行符合即將生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求； – 確認(rèn)配套的設(shè)施能夠滿足設(shè)備運行要求； – 確認(rèn) SOP的適用性； – 儀表的可靠性； – 設(shè)備運行的穩(wěn)定性。關(guān)鍵設(shè)備的性能確認(rèn)可以在工藝驗證同時進(jìn)行，以確認(rèn)其穩(wěn)定性與可靠性。 – 設(shè)備內(nèi)外表面腐蝕情況檢查。內(nèi)容與首次驗證類似。 職責(zé)： ?批準(zhǔn)年度驗證計劃 ?領(lǐng)導(dǎo)、協(xié)調(diào)、支持驗證項目的實施 ?審核驗證方案、驗證報告 ?對驗證的有效性負(fù)責(zé) 企業(yè)通用業(yè)頻道 GBUTtem 27 建立驗證組織 第二層：驗證管理機構(gòu) ——國內(nèi)常設(shè)在 QA。 —GMP235條 什么是驗證總計劃？ ——又稱驗證規(guī)劃，它是項目工程整個驗證計劃的概述。 ——GMP235條實施指南。為了消除混藥和污染，或?qū)⑦@種可能性降至最低，必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的廠房設(shè)施。 驗證內(nèi)容：預(yù)確認(rèn)（ GMP266條中無）、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn) 企業(yè)通用業(yè)頻道 GBUTtem 38 空氣凈化系統(tǒng)（ HVAC）驗證要點 預(yù)確認(rèn) ——即：設(shè)計確認(rèn)。 ——對圖紙的審查。 HVAC系統(tǒng)涉及 ——空氣處理設(shè)備（空調(diào)器）、除濕機、送回風(fēng)與排風(fēng)管道、高效過濾器、壓差計、溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)、 安裝確認(rèn)的關(guān)鍵內(nèi)容： ? HVAC系統(tǒng)測試儀器的校驗 。 ? 整個施工過程嚴(yán)格按 《 通風(fēng)與空調(diào)工程施工及驗收規(guī)范 》 進(jìn)行監(jiān)督和驗收。 運行確認(rèn)要點： ? 空調(diào)機組等系統(tǒng)設(shè)備的運行確認(rèn) ? 潔凈區(qū)溫濕度的檢測 ? 潔凈區(qū)各房間壓差檢測 ? 潔凈區(qū)各房間換氣次數(shù)檢測 ? 潔凈區(qū)各房間照度檢測 ? 懸浮粒子和微生物的預(yù)檢 性能確認(rèn) ——確認(rèn) HVAC系統(tǒng)潔凈度符合相應(yīng)潔凈級別的要求。 （２）表面污染試驗 表面微生物污染試驗的方法主要有真空吸引法，培養(yǎng)基接觸法及棉球擦抹法。 ③棉球擦抹法 此法在制藥普遍使用。 ?自動化程度。 安裝確認(rèn)要點 ?管道分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn) —管道及閥門的材質(zhì)確認(rèn)、管道的連接與試壓、貯罐及管道清洗、鈍化與消毒、呼吸過濾器的完整性實驗等。 性能確認(rèn)（包括：初期監(jiān)控 、后期監(jiān)控 ） ? 初期驗證分為 3個周期，每個周期為 7天。即能經(jīng)過一年四季運行，找出原水水質(zhì)變化、水系統(tǒng)處理能力和水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)性。為此，首先必須要制定切實可行的、保證產(chǎn)品質(zhì)量的工藝處方，合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)確可靠的化驗方法，工藝處方一旦確定就要嚴(yán)格執(zhí)行。 ?設(shè)備清潔驗證中參照物質(zhì)的選定： 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備所生產(chǎn)的產(chǎn)品性質(zhì)選定，作為參照物。 ?考核項目： 物理外觀檢查，應(yīng)無可見物。第一是一般藥品在常用劑量的十分之一時就不顯示活性；第二是一 個安全系數(shù)；第三是清洗工作要徹底，使其能被接受。 ③不能有可見的殘留痕跡。 ?吸光度法 企業(yè)通用業(yè)頻道 GBUTtem 52 檢驗方法驗證要點 ?《 中國藥典 》 2020年版二部中藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則。 ?計算機系統(tǒng)的驗證，適用于制藥企業(yè)被確定為與 GMP相關(guān)的計算機系統(tǒng)。 （ 3）生產(chǎn)過程或控制系統(tǒng)。 （ 1）自動控制： ——工藝控制； ——質(zhì)量控制； ——自動清洗； ——在線滅菌等。 （ 6）數(shù)額平衡等。 ——是驗證工作的延續(xù)。實際運行當(dāng)中，需要對設(shè)備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更，有時很小的改變就有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，因此需要進(jìn)行再驗證。如： 無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備； 空調(diào)凈化系統(tǒng)，純化水系統(tǒng)； 噴霧干燥系統(tǒng)、與藥物直接接觸的壓縮空氣。 ?前驗證 ——無菌工藝驗證、滅菌設(shè)備或方法驗證采用。 ?再驗證周期的合理性。 企業(yè)通用業(yè)頻道 GBUTtem 67 產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡介 企業(yè)至少應(yīng)對下列各方面進(jìn)行回顧審核： –產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料； –關(guān)鍵中間控制點及成品的結(jié)果； –所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查； –所有重大偏差（包括不符合要求）及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性； –生產(chǎn)工藝或檢驗方法的所有變更； –藥品注冊所有變更的申報、批準(zhǔn)或退審； –穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢； –所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當(dāng)時的調(diào)查； –其它以往產(chǎn)品工藝或設(shè)備的整改措施是否完善； –新獲得注冊批準(zhǔn)的藥品和注冊批準(zhǔn)有變更的藥品上市后的質(zhì)量狀況； –相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)； –對技術(shù)協(xié)議的回顧審核，以確保內(nèi)容更新。 現(xiàn)實性 可驗證性 安全性 企業(yè)通用業(yè)頻道 GBUTtem 70 驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)的制訂 在設(shè)定驗證合格標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)遵循以下原則： 凡我國 《 GMP規(guī)范 》 及藥典有明確規(guī)定的，驗證合格的標(biāo)準(zhǔn)不得低于法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的要求。 企業(yè)通用業(yè)頻道 GBUTtem 71 驗證常用工具 ? GMP ?中國藥典 ? GB ? YY ?規(guī)范、規(guī)程 ?統(tǒng)計學(xué)知識 ——曲線圖 ——柱形圖 ——平均圖等 0102030405060708090100第一季度 第二季度 第三季度 第四季度東部西部北部 企業(yè)通用業(yè)頻道 GBUTtem 72 第五節(jié) 案例討論 ? HVAC系統(tǒng)與純化水系統(tǒng)的再驗證應(yīng)如何進(jìn)行？ ?設(shè)備再驗證可否用回顧性方式進(jìn)行？ ?如何確定變更后是否需進(jìn)行再驗證？再驗證的方法和范圍如何確定？ ?再驗證工作應(yīng)由誰來完成？ ?認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)的再驗證易出現(xiàn)的問題 提綱 企業(yè)通用業(yè)頻道 GBUTtem 73 HVAC系統(tǒng)的再驗證 討論： 某制藥企業(yè) QA正為一項變更申請進(jìn)行爭論，事情是這樣的：公司制劑車間原沸騰制粒間空調(diào)凈化系統(tǒng)未設(shè)計成全排風(fēng)系統(tǒng)，而是利用了回風(fēng)，不符合 GMP要求，而且操作時房間產(chǎn)熱大，空調(diào)機組負(fù)荷過大。 GBUTtem 如果有任何問題，請一起探討！