【正文】 更； ? 穩(wěn)定性考察的結果及任何不良趨勢； ? 所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查； ? 與產(chǎn)品工藝或設備相關的糾正措施的執(zhí)行情況和效果； ? 新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況； ? 相關設備和設施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)； ? 委托生產(chǎn)或檢驗的技術合同履行情況。 變更管理 ? 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設備以及其他影響藥品質量的主要因素時，還應當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質量進行評估。 變更控制 ? 應當建立操作規(guī)程，規(guī)定 原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設施、設備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件 變更的申請、評估、審核、批準和實施。 ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察： 一般情況：每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少 1批 ∕年。 ? 采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn) 第十章 質量控制與質量保證 ? 強化實驗室控制 ? 規(guī)范實驗室的流程 ? 強調(diào)對實驗室關鍵環(huán)節(jié)的控制 ? 強調(diào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察的嚴謹性和系統(tǒng)性 ? 建立動態(tài)的質量保證體系，強化質量保證的參與力度 實驗室 ? 檢驗方法驗證 ? OOS：應當建立檢驗結果超標調(diào)查的操作規(guī)程。 ? 強調(diào)不同生產(chǎn)批量都應當建立各自的工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄。 培養(yǎng)基模擬灌裝 ? 根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性來選擇培養(yǎng)基 ? 盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，并包括所有對結果有影響的關鍵生產(chǎn)工序 ? 考慮正常生產(chǎn)中已出現(xiàn)過的各種偏差及最差情況 ? 首次驗證每班次需要連續(xù)進行 3次合格的試驗 ? 應在規(guī)定的時間間隔以及空調(diào)凈化系統(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝及人員有重大的變更后重復進行 培養(yǎng)基模擬試驗通常按生產(chǎn)工藝每班次半年進行 1次，每次至少一批 第八章 文件 ? 文件管理的范圍增加 ? ?? 增加記錄和電子管理的要求 ? ?? 文件管理系統(tǒng)的嚴謹性控制 ? ?? 強調(diào)質量部對 GMP文件管理的責任 ? ?? 文件和記錄的保存時限規(guī)定 ? ?? 各類文件編寫的具體內(nèi)容的明確 電子管理 ? 應當盡可能采用生產(chǎn)和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，操作人應當簽注姓名和日期。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。從現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展來看，驗證技術已成為支撐藥品質量管理體系有效運行的核心手段。 加入尾液生產(chǎn)的最終產(chǎn)品，應進行額外相關項目的檢驗和穩(wěn)定性考察。 提供尾液微生物負荷的對比數(shù)據(jù)。如確需返工，應按注冊管理辦法及指導意見，對產(chǎn)品穩(wěn)定性、有關物質等開展研究驗證，證實不影響產(chǎn)品質量。返工應當有相應記錄。 回收處理后的產(chǎn)品應當按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。 ? 重新加工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的 不符合質量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用 不同的生產(chǎn)工藝 進行再加工，以符合預定的質量標準。 同一批號多次接收的物料，也應按批取樣、檢驗和放行。 ? 第一百二十四條 印刷包裝材料應當設置專門區(qū)域妥善存放，未經(jīng)批準人員不得進入。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。 第五章 設備 ? 強化了設備的清洗和存放要求 ? 強化了計量校驗的管理 ? 校準的概念提出 ? 失效、失準的計量儀表的控制 ? 制藥用水的設計、安裝與運行控制和監(jiān)測措施進行了具體要求 ? 注射用水貯存方式的變化 ? 水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析 注射用水 ? 新版：純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用 70℃ 以上保溫循環(huán)。 ? 鑒于稱量操作的特殊性，處于物料的暴露狀態(tài)，故在設計時需考慮以下因素：污染與交叉污染、清場與清潔等 壓 差 ? 新版：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于 10帕斯卡。 ? 是需要相應改動硬件最多的部分。 小容量注射劑 ? 采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間 F0值應當大于 8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。新版藥品 GMP將該制度予以明確，意味著所有藥品生產(chǎn)企業(yè)均應實施質量受權人制度。 第三章 機構與人員 ? 新版 GMP突出了人員的作用，強調(diào)關鍵人員，而且提高了對相應人員的要求，比如對企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質量管理負責人、質量受權人，其學歷由現(xiàn)在的大專以上提高到本科以上，并要求有實踐經(jīng)驗和管理經(jīng)驗。 質量體系 ? 示例： 4項主要缺陷 ① 無菌區(qū) A級未進行動態(tài)監(jiān)測；工藝驗證沒有動態(tài)監(jiān)測數(shù)據(jù) ② 滅菌曲線異常未進行偏差分析。 ? 血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應在 2023年 12月 31日前達到新版 GMP要求。 3. 增加可根據(jù)實際風險大小，將幾項一般缺陷或者主要缺陷經(jīng)綜合評定后，上升為主要缺陷或嚴重缺陷的規(guī)定 4. 所評定的風險與產(chǎn)品的類別有關。新版 GMP解讀與分析 安全監(jiān)管注冊處 摘要 ? 基本情況 ? 與 98版條款對比 ? 應對