無菌工藝和無菌檢驗-全文預(yù)覽
【正文】 基儲罐滅菌，移入無菌區(qū)域。 制備好的菌懸液（枯草桿菌、白色念珠菌） 10100cfu/mL。 培養(yǎng)基： ? 促生長能力 支持少量微生物的復(fù)壯和生長， 10100CFU或更少。 工藝 非無菌物料進(jìn)入無菌區(qū)域的“切入點”。 ? 確認(rèn)無菌生產(chǎn)工藝的無菌保證水平（ SAL） 的方法。 無菌生產(chǎn)工藝： ?對進(jìn)入無菌區(qū)的物料充分滅菌，消除污染源。 殘存概率法 Bioburden basedprocess 適用于穩(wěn)定性很好，能經(jīng)受苛刻滅菌條 件的產(chǎn)品。 ? 無菌 ? 無菌工藝 ? 無菌檢驗 無菌工藝和無菌檢驗 沒有活體微生物（細(xì)胞繁殖體）的存在。 但 FDA查不到所采用的工藝能始終如一地生 產(chǎn)出符合規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的證據(jù)。 樣品抽樣檢驗的結(jié)果是判別藥品質(zhì)量 的唯一法定依據(jù)。無菌工藝和驗證 ? 指導(dǎo)思想： 產(chǎn)品質(zhì)量是 檢驗 出來的 ? 標(biāo)志：抽樣檢驗理論 ? 關(guān)注點：樣品檢驗 質(zhì)量管理基本方法一： 抽樣檢驗的應(yīng)用 抽樣檢驗：通過樣本，推斷整體。 抽樣檢驗是數(shù)理統(tǒng)計的分支，它用盡 量少的樣本盡可能反映全部產(chǎn)品的質(zhì)量。 FDA面臨新的挑戰(zhàn) 樣品是否有代表性 抽樣檢驗不可能發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)中的污染 / 混淆 低劑量高活性藥物的混合是否均勻 無菌藥物的滅菌是否有效 …… 抽樣檢驗的困境： 抽查批號的產(chǎn)品、其相應(yīng)的原料、半成品及 成品均經(jīng)過抽樣檢驗且檢驗結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)， 抽樣和檢驗方法方面毫無問題。 ” 產(chǎn)品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的， 不是靠檢驗來的。 無菌藥品： 濕熱滅菌法 干熱滅菌法 輻射滅菌法 氣體滅菌法 過濾滅菌法 無菌生產(chǎn)工藝 如何達(dá)到無菌？ 《 中國藥典 》 2023年版 附錄 ⅩⅤⅡ 滅菌法 （ Bioburden based process） （ Overkill process） /殘存概率相結(jié)合的滅菌工藝（ Biological indicator/bioburden bined process） USP 滅菌方式 : 32版 1222章 以生物負(fù)荷（產(chǎn)品滅菌前微生物污染水 平）為基礎(chǔ)的方法，用于生產(chǎn)過程中很少檢 出芽孢，產(chǎn)品穩(wěn)定性較差，只能適度滅菌的 產(chǎn)品。 終端滅菌生產(chǎn)工藝 ? 嚴(yán)格原料微生物標(biāo)準(zhǔn) ? 嚴(yán)格控制微生物污染、制定滅菌前生物負(fù)荷的限度標(biāo)準(zhǔn) ? 控制藥液存放溫度和時間 ? 藥液取樣、污染菌的鑒別 目的：控制生物負(fù)荷 終端滅菌生產(chǎn)工藝的質(zhì)量保證： ? 空載熱分布 ? 滿載熱分布 ? 熱穿透試驗 ? 微生物挑戰(zhàn)試驗 ? …… 終端滅菌生產(chǎn)工藝驗證要點： ? 過濾除菌工藝 ? 無菌分裝工藝 如：凍干粉針、粉針、無菌原料藥、生物 疫苗、血液制品等產(chǎn)品生產(chǎn)。 ? 完全模擬工藝配制和灌裝工藝，用一種可以促進(jìn)微生物生長的培養(yǎng)基替代無菌產(chǎn)品。在無菌灌裝之前無菌藥物容器和密封后放臵的最長時間必須包括在模擬范圍內(nèi)。 環(huán)境監(jiān)測： ?最長的無菌生產(chǎn)、操作時間 ?無菌生產(chǎn)中每次發(fā)生的干預(yù)事件 ?冷凍干燥 ?設(shè)備的無菌組裝 ?人員數(shù)目和活動 ?無菌條件的轉(zhuǎn)移 ?交接班變化、中斷和衣物更換 模擬的無菌工藝應(yīng)該包含（ 1）： （ FDA的建議） ?無菌設(shè)備連接和斷開 ?無菌樣品的收集 ?生產(chǎn)線速度和配臵 ?重量檢查 ?設(shè)備、容器密閉檢查 ? SOP的特殊規(guī)定 模擬的無菌工藝應(yīng)該包含（ 2）： （ FDA的建議）
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