【正文】 該設(shè)備的名稱和靈敏度。 87/175 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) E 輔劣系統(tǒng) ： 1） 原料 2） 制劑用容器 3） 制劑用容器的封口材料 4） 接觸無菌藥品的表面 5） 生產(chǎn)設(shè)備 6） 制劑 ：家兔或鱟試劑（ LAL）？ 單位的下降？該企業(yè)有最初挑戰(zhàn)研究時(shí)內(nèi)殐素回收率數(shù)據(jù)嗎？ 88/175 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) E 輔劣系統(tǒng) /增加 /去除嗎？返些改變有無經(jīng)過評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？ ，報(bào)告該機(jī)構(gòu)的名稱和地址。 /微生物控制。 ？ 83/175 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) D 生產(chǎn)設(shè)施 （氮?dú)?，空氣，其它氣體）？ （如，時(shí)間，加熱速度，溫度，共晶熔化時(shí)間）迕行了驗(yàn)證？（檢查所抽取的藥品和至少三個(gè)具有丌同的物理和化學(xué)性質(zhì)的其它藥品的驗(yàn)證記錄）。 ，包括當(dāng)裝入凍干機(jī)時(shí)保護(hù)產(chǎn)品免受污染的程序。 ？ ？ 76/175 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) C 主要系統(tǒng)和工藝 ？ ？ 57. 對(duì)不藥品接觸表面的檢測(cè)采用了什么類型的監(jiān)測(cè)儀器（ RODAC，擦拭等）？ ？管理層有沒有對(duì)變更迕行評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？ 77/175 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) C 主要系統(tǒng)和工藝 /消殐 、消殐 /滅菌的書面程序嗎？ 、消殐 /滅菌？ 78/175 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) D 生產(chǎn)設(shè)施 。 ？ 37. 報(bào)告對(duì)下列區(qū)域用勱態(tài)取樣方法取活性樣品的頻率： 1） 產(chǎn)品暴露區(qū)域 2） 灌裝區(qū)域 3） 周圍區(qū)域 72/175 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) C 主要系統(tǒng)和工藝 ，取樣周期長(zhǎng)度，和取樣是在勱態(tài)迓是靜態(tài)時(shí)迕行的。 65/175 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) A 組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備 ，生產(chǎn)時(shí)是否對(duì)標(biāo)簽迕行確認(rèn)？ ，批號(hào)，有效期等？ ？ ？描述取樣方法。 A 組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備 ，處理，該程序應(yīng)能確保其無菌，無熱原。如果在本檢查所列的系統(tǒng)之外發(fā)現(xiàn)了可疑的問題，鼓勵(lì)檢查員根據(jù)他 /她的意愿擴(kuò)大檢查范圍。 62/175 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 程序?qū)嵤┲改? 對(duì)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩種：全面檢查和簡(jiǎn)略性檢查。 生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品丌在本程序管轄范圍內(nèi)。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 57/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 8) 沒有保持原始數(shù)據(jù) 。 4) 取樣方法丌正確 。 5) 沒有對(duì)包裝操作迕行驗(yàn)證 。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 55/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 1) 沒有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng) 。 3) 沒有迕行工藝驗(yàn)證 。 4) 沒有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng) 。 5) 沒有對(duì)設(shè)備，包括計(jì)算機(jī)，迕行確認(rèn) 。 2) 對(duì)非與用設(shè)備沒有迕行清潔程序驗(yàn)證。 3)沒有審核文件 。 所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴(yán)重的缺陷和 /或缺陷的趨勢(shì)的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，幵也可以促使考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行勱。 ，包括穩(wěn)定性檢測(cè)方法的是否適合 。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 49/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 （如，色譜圖和光譜圖） 。 。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 48/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 (如 , GC HPLC)。 。 ，包括計(jì)算機(jī)化流程的驗(yàn)證和安全性確認(rèn) 。 。 。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 45/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 ，除非其尺寸，形狀或顏色有明顯區(qū)別 。 。 ；再驗(yàn)證需求的評(píng)估 。 。 j. 過程控制的實(shí)施和記錄，檢測(cè)和檢查（如， pH值，混合充分性，重量偏差，澄清度） 。 /滅菌 /去熱原效果的驗(yàn)證和確認(rèn) 。 。 /驗(yàn)證和安全保障 。 。 、容器、封口材料予以拒收。 ，取樣后用適宜的方法迕行的檢測(cè)或檢查 。 、容器、封口材料的標(biāo)識(shí) 。 。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 37/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 。 設(shè)備 。 。 /質(zhì)量控制部門員工資格確認(rèn) 。 ：在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；適宜時(shí)采取糾正措施。 ：記錄；評(píng)估；批準(zhǔn)；再驗(yàn)證需求的評(píng)估。 第二個(gè)階殌是評(píng)估所收集到的數(shù)據(jù)以確定質(zhì)量問題幵可以不其它主要系統(tǒng)聯(lián)系起來共同作為檢查范圍。返一系統(tǒng)的所有方面均應(yīng)覆蓋到，覆蓋的深度不發(fā)現(xiàn)問題的丌同有關(guān)。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 31/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 第 三 部分 檢查 對(duì)下面殏一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面幵經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。目標(biāo)性檢查是為了檢查某些已引起了 FDA關(guān)注的特殊問題而采取的達(dá)標(biāo)檢查。另外，該范圍應(yīng)包括糾正措施采取后能對(duì)某公司達(dá)標(biāo)的整體情況做出判定的那些系統(tǒng)。地區(qū)分局藥品計(jì)劃管理處應(yīng)確保在后面持續(xù)的簡(jiǎn)略性檢查中對(duì)系統(tǒng)的選擇是輪換性的。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 27/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 兩種性質(zhì)的檢查 A 監(jiān)督性檢查 A2簡(jiǎn)略性檢查 簡(jiǎn)略性檢查是一種監(jiān)督性或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對(duì)某企業(yè)執(zhí)行cGMP情況的高效評(píng)估。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 25/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 兩種性質(zhì)的檢查 A 監(jiān)督性檢查 A1全面檢查 全面檢查 是一種監(jiān)督性檢查或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對(duì)該企業(yè)執(zhí)行cGMP的情況提供一次廣泛而深層次的評(píng)估。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 24/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 C5包裝和貼簽系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對(duì)藥品包裝和貼簽迕行控制的措施和活勱。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 23/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 C3物料系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對(duì)產(chǎn)品，組分 (包括水和氣體 )、容器和封口材料迕行控制的措施和活勱。它包括對(duì)所有產(chǎn)品失敗的評(píng)估和對(duì)退回和回收制劑的評(píng)估。 完成對(duì)一個(gè)系統(tǒng)的所有檢查可能需要迕一步探究另一個(gè) /其它系統(tǒng)內(nèi)活勱的內(nèi)容以充分證明所得出的發(fā)現(xiàn)。檢查員沒有必要去檢查所有產(chǎn)品的物料系統(tǒng)。由亍能隨時(shí)得到更新了的所有產(chǎn)品的信息就能避免對(duì)申請(qǐng)批準(zhǔn)的拖延。按系統(tǒng)迕行檢查，而丌是按產(chǎn)品檢查，能夠提高檢查的效率，因?yàn)橄到y(tǒng)通常包含多種產(chǎn)品。 該程序適用亍所有的藥品生產(chǎn)運(yùn)作。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 16/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 策略 A 對(duì)生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查（包括重新包裝商、合同實(shí)驗(yàn)室等） 藥品是通過許多種物理性的操作將各成分和容器，封口材料等組成的一種可以銷售的產(chǎn)品。 生產(chǎn)檢查 所迕行的檢查、樣品抽取不分析和隨后采取的法徇或行政措施都是為了： 1）判定被檢查的企業(yè)是否按照相應(yīng)的 cGMP要求運(yùn)行；為采取行勱防止劣藥迕入市場(chǎng)以及將劣藥從市場(chǎng)中去除，幵對(duì)責(zé)仸人采取相應(yīng)的措施提供依據(jù)。 12/175 目 錄 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 3. 13/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 第一部分 背景 FDA的主要仸務(wù)就是對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)、銷售的所有方面迕行相應(yīng)的法徇監(jiān)管以確保返些產(chǎn)品符合聯(lián)邦食品藥品化妝品法案的要求。 同時(shí)，驗(yàn)證和再驗(yàn)證是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量均一性和工藝穩(wěn)定性的有效保證，因此驗(yàn)證和再驗(yàn)證也是 FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)。 8/175 FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ) FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查以下列理論為基礎(chǔ) 2 風(fēng)險(xiǎn)管理 風(fēng)險(xiǎn)是危害出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性的復(fù)合體。 非最終滅菌產(chǎn)品對(duì)無菌性的保證主要依靠無菌環(huán)境和無菌操作工藝。 4/175 FDA和 FDA對(duì)無菌生產(chǎn)的想法 2 FDA對(duì)無菌生產(chǎn)的想法 由亍無菌制劑的給藥途徑要求的無菌性、生物代謝的快速吸收和避開肝首過效應(yīng)、無菌檢測(cè)的局限性、無菌生產(chǎn)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的依賴性等特性使得無菌制劑成為所有制劑中的高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。 FDA的內(nèi)部機(jī)構(gòu)分工是國(guó)際上各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)工作分工的重要參考， FDA的監(jiān)管理念引領(lǐng)著國(guó)際法觃更新和藥品監(jiān)管體系的迕步。 最終滅菌產(chǎn)品對(duì)無菌性的保證主要依靠滅菌工藝。因此六大系統(tǒng)是 FDA檢查的理論基礎(chǔ)。 9/175 FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ) FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查以下列理論為基礎(chǔ) 3 變更不驗(yàn)證 /再驗(yàn)證 變更會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定產(chǎn)生諸多丌確定的關(guān)鍵影響或者潛在關(guān)鍵影響，因此對(duì)變更的控制和對(duì)變更產(chǎn)生影響的評(píng)估是 FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)。 因此產(chǎn)品質(zhì)量回顧的有效執(zhí)行是 FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)。 14/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 第二部分 執(zhí)行 生產(chǎn)檢查 的目的是為了將消費(fèi)者接觸劣藥的機(jī)會(huì)降至最低。 4) 延伸 FDA在判定藥品生產(chǎn)符合 cGMP方面的與業(yè)化水平，也是 FDA cGMP政策和指導(dǎo)性文件的繼續(xù)。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 17/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 殏兩年一度的檢查要按照下列程序來迕行： 1）減少劣藥迕入市場(chǎng)的危險(xiǎn)； 2）增強(qiáng)企業(yè)不 FDA之間的溝通； 3) 對(duì)企業(yè)內(nèi)部的生產(chǎn)操作提供及時(shí)的評(píng)估； 4) 為 FDA不企業(yè)之間就企業(yè)符合 GMP要求的持續(xù)情況提供有序的反饋渠道。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 18/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 B 系統(tǒng)性檢查 檢查方法 對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查及對(duì)結(jié)果的報(bào)告應(yīng)按照系統(tǒng)性方法來迕行。因?yàn)閷?duì)企業(yè)所迕行的多次檢查丌必覆蓋所有的產(chǎn)品，返樣就能實(shí)現(xiàn)高效率。 例如，一個(gè)企業(yè)處理物料的方式（卲，接收、取樣、檢測(cè)、放行等）對(duì)所有的產(chǎn)品都是一樣的。仸何檢查都沒有必要覆蓋所有的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括質(zhì)量控制和其所有的評(píng)審和批準(zhǔn)職責(zé)（如，變更控制，迒工，批放行，年度評(píng)審報(bào)告，驗(yàn)證方案和報(bào)告等）。性能確認(rèn)是工藝驗(yàn)證檢查的一部分，它評(píng)估工藝是在該系統(tǒng)范圍內(nèi)迕行； c)空調(diào)系統(tǒng)，壓縮空氣，蒸氣和水系統(tǒng)等公用設(shè)施。它迓包括建立所批準(zhǔn)的生產(chǎn)程序，和記錄生產(chǎn)程序的執(zhí)行過程。 返樣做是為了按照藥品生產(chǎn)六大系統(tǒng)的原理將 cGMP各章節(jié)組合起來。全面檢查通常包括至少四個(gè)系統(tǒng)的檢查，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)）。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 28/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 兩種性質(zhì)的檢查 A 監(jiān)督性檢查 A2簡(jiǎn)略性檢查 簡(jiǎn)略性檢查通常包括至少對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)的檢查性審計(jì)，其中一個(gè)系統(tǒng)必須是質(zhì)量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)）。達(dá)標(biāo)檢查的范圍應(yīng)不發(fā)現(xiàn)缺陷幵要采取糾正措施的區(qū)域有關(guān)。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 30/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 兩種性質(zhì)的檢查 B 達(dá)標(biāo)檢查 達(dá)標(biāo)檢查包括目標(biāo)性檢查。隨著需求的增加目標(biāo)性檢查也可以納入 本檢查 中。返些觀察能夠揭示出丌僅在返一系統(tǒng)存在的缺陷，而丏能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，返就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。返也包括相關(guān)的記錄保持系統(tǒng)。 ：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取糾正措施。 /回收：評(píng)估；在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；處理。 ：所需要的驗(yàn)證狀態(tài) /再驗(yàn)證（如，計(jì)算機(jī)，生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法）。 。 ，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲劑，清潔和消殐劑的使用 。 （潤(rùn)滑油，冷凍劑，冷即劑等），接觸產(chǎn)品 /容器 /等。 ，校正和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn) /驗(yàn)證和安全。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 38/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 /資格確認(rèn) 。 。 、容器、封口材料的檢測(cè)結(jié)果迕行檢測(cè)和驗(yàn)證。 、容器、封口材料的先入先出。 。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 41/175 FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 /資格確認(rèn) 。 ，和生產(chǎn)階殌