【正文】 傷 ％ 60 40 20 0 0 20 40 60 80 E/T ratio 靶細胞 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 HLA和器官移植的成敗以及自身免疫病等臨床 疾病的發(fā)生關系十分密切。 小結(jié) HLA基因的多樣性同時表現(xiàn)在具有極為豐富的 多態(tài)性。 － 分析不同 MHC等位基因產(chǎn)物 (易感的和抵抗的 ) 在 T 細胞抗原受體庫 (TCR repertoire) 的發(fā)育和中樞耐 受中的作用；尋找識別特定抗原肽 MHC 分子復合 物的 T細胞克隆，確定其特性 。 － 多發(fā)性硬化癥 （ MS） : 主要為 DR2中的 DRB1*1501， 并有 DRB3*0101參與。 DR4等位基因分子 67～ 74位氨基 酸殘基序列為 LLEQRRAA，該等位基因即屬易感成分。 － 經(jīng)典 III 類基因為補體成份編碼，參與 補體反應和免疫性疾病的發(fā)生。由此， MHC參與構成 自身免疫性 （ auto immunity）、參與對非己 MHC抗原的應答，并參與 T 細胞 在胸腺中的選擇和分化。因為二次應答不僅需要有初次進行致敏的抗原 , 并要求相應抗原肽由原先具有等位特異性的 MHC分 子進行提呈。 ? ? ? ? A B C 利用共用基序通過肽合成和功能測定確定抗原的功能性表位 從抗原一級序列中尋找符合共用基序 xPxxxxxxL的五條九肽并人工合成，作為表位候選肽段（分別以五種顏色表示）； B. 測定需要該共用基序的 MHC I類分子與候選肽段的親和力及結(jié)合能力，選擇高親和力者（綠色）； C. 以淋巴 細胞克隆擴增實驗對選中的肽段作功能性驗證，確認其具有通過 TCR激活 T細胞的能力，并以此發(fā)展成肽疫苗 。 同源染色體對應座位上的兩個等位基因都能得到表達。 B、 CIITA分子 C端與結(jié)合于 HLA II類基因（此處以 DRA為例）啟動子區(qū)順式作用元件的多組份轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合， N 端與通用轉(zhuǎn)錄復合體（ GTC）及協(xié)同激活因子（ coactivator）結(jié)合，通過表觀遺傳學機制（包括組蛋白乙酰化 及轉(zhuǎn)錄延伸）啟動對 II類基因的轉(zhuǎn)錄激活。中部的四對順式元件 轉(zhuǎn)錄因子在兩類基因中高度相似。 － 連鎖不平衡 ( linkage disequilibrium) 分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基 因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的機率高 于隨機出現(xiàn)的頻率。 － 個體間各個 MHC 基因座位等位基因占 有狀態(tài)的差異，是無親緣關系個體間移 植物發(fā)生排斥和對疾病具有不同易感性 的主要原因 。 HLA基因系統(tǒng)的多態(tài)性及一些主要基因座位的等位基因數(shù) 截至 2023年 7月，正式命名顯示多態(tài)性的 HLA基因座位有 31個，共 2320個等位基因。 免疫功能相關基因 包括傳統(tǒng)的 III 類基因，以及除經(jīng)典的 I 類和 和 II 類基因之外的多種基因，主要參與調(diào)控固有 免疫應答，不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性?！睹庖邔W原理》第四章 主要組織相容性復合體 Major Histopatibility Complex （ MHC） 一、引言 二、 MHC基因 多基因性 － 經(jīng)典的 I類和 II類基因； － 免疫功能相關基因 多態(tài)性 － HLA具有極為豐富的多態(tài)性； － 連鎖不平衡與單體型 三、 MHC分子 經(jīng)典的 I 類分子和 II 類分子 MHC分子與抗原肽的相互作用 四、 MHC的生物學功能 作為抗原提呈分子參與適應性免疫 作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫 五、 MHC與臨床醫(yī)學 HLA與器官移植 HLA與疾病關聯(lián) 一、引言 － 參與適應性免疫的三個基因系 統(tǒng)： BCR (Ig)、 TCR與 MHC 固有免疫和適應性免疫的進化 重組激活基因（ RAG）插入有頜類脊椎動物基因組之后出現(xiàn)適應性免疫。三類基因中表達者以不同顏色表示，不表達者皆為灰白色 經(jīng)典的 MHC I 類和 II 類基因 產(chǎn)物具有抗原提呈功能，并顯示極為豐富的 多態(tài)性，直接參與 T細胞的激活和分化，調(diào)控特 異性免疫應答。 圖中所示為常見基因座位的等位基因數(shù)。是種 群中不同個體等位基因占有狀態(tài)差異的 表現(xiàn)。按隨機分配的規(guī)律，這兩個等位基 因同時出現(xiàn)在一條染色體上的機率應是上述 兩個頻率的乘積： ＝ ，即 %， 然而實際上兩者同時出現(xiàn)的頻率是 %， 為理論值的 倍。 帶英文字的彩色方框為 I、 II類基因?qū)Ｒ恍皂樖阶饔迷?，其上方為結(jié)合各個順式作用 元件的轉(zhuǎn)錄因子。 N端棕色部分顯示乙?；D(zhuǎn)移酶活性，并與協(xié)同激活因子 CBPBob1等結(jié)合； P/S/T：富含 脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸結(jié)構域； ATP/GTPB：相應結(jié)構域； RFX結(jié)合： II類基因啟動子 RFX、 NFY等結(jié)合部位。 L：前導區(qū)； Tm：跨膜區(qū)； C：胞質(zhì)區(qū)； UTR：非翻譯區(qū) HLA I 類和 II 類抗原的結(jié)構、組織分布和功能特點 HLA抗 分子結(jié)構 肽結(jié)合 表達特點 組織分布 功能特點 原類別 結(jié)構域 I 類 ?鏈 45kD ?1+ ?2 共顯性 所有有核 識別提呈內(nèi)源性抗原肽 , 與 CD8 (A,B,C) (?2m 12kD)* 細胞表面 結(jié)合 , 對 CTL的識別起限制作用 II 類 ?鏈 35kD ?1+ ? ? 1 共顯性 APC,活化 識別提呈外源性抗原肽 , 與 CD4 (DR,DQ, ?鏈 28kD 的 T細胞 結(jié)合，對 Th的識別起限制作用 DP) * ?2m 編碼基因在 15號染色體。 － 例如 HLA*0201分子所接納的抗原肽有一個顯示 相互作用特點的 共用基序 （ consensus motif）， 即 xL/MxxxxxxL/V（ x 代表任意氨基酸殘基）。 MHC 約束性只有在二次免疫應答中才能得到體 現(xiàn)。 － 被 MHC分子結(jié)合并提呈的成份，可以是自身抗原，甚至是 MHC分子本身。 四、 MHC的生物學功能 編碼產(chǎn)物作為抗原提呈分子參與 適應性免疫 免疫功能相關基因產(chǎn)物作為調(diào)節(jié) 分子參與固有免疫應答。 外來 腫瘤 正常 感染 NK NK NK NK + + + + – 殺傷 殺傷 殺傷 不殺傷 抑制性受體是否被激活決定了 NK 細胞能否行使殺傷功能 MHC 人 NK細胞的抑制