【正文】 20： 1比例混合，取一定量，照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的試驗(yàn)方法，分別在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下，放置 10天，用 HPLC法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無變化。 藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。 2. 輔料的篩選要優(yōu)化 輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。 例如 2：口腔崩解片的開發(fā)，選用給藥劑量大、味苦的藥物，導(dǎo)致片重大或單劑量藥物需分成 3－ 4片服用，不僅增加了生產(chǎn)的難度，也增加了患者用藥的不方便性。 據(jù)報(bào)道 ， 美國全身用藥臨床試驗(yàn) 1585例中就有126例 （ %） 發(fā)生了嚴(yán)重的 光毒性 反應(yīng) ， 有的口服一次即可發(fā)生 。 (3) 臨床用藥的安全性與順應(yīng)性 藥品做為一種特殊的商品，其使用的 安全性 和 順應(yīng)性 也是劑型選擇中需要關(guān)注的問題。 達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)服用 CiproXR500mg每日一次的 AUC與服用普通片250mg每日二次的 AUC基本等效， 服藥后第 1天和第 5天的 Cmax: CiproXR較普通片分別高 35%和 37%。 例 4 環(huán)丙沙星緩釋片（ Cipro XR 500mg) 開發(fā)商：德國拜耳公司 2023年 12月 13日 美 FDA批準(zhǔn)其上市 。 例 3：將抗結(jié)核藥物作成粉末氣霧劑 ， 每日給藥劑量僅為 9～ ， 且給藥后大部分集中在咽部和口腔內(nèi) ， 很難到達(dá)病灶 （ 肺泡 ） 部位和巨噬細(xì)胞內(nèi) ， 與深部的結(jié)核桿菌接觸 ， 發(fā)揮抑菌和殺菌作用 。 例如 :用于出血 、 休克 、 中毒等急救治療的藥物 ， 通常應(yīng)選擇注射劑型； 心律失常搶救用藥宜選擇靜脈推注的注射劑； 控制哮喘急性發(fā)作 ， 宜選擇吸入劑 。 而克拉維酸鉀吸濕性很強(qiáng) ， 非常不穩(wěn)定 ， 含水量必須嚴(yán)格控制在 %以下 ， 因此經(jīng)一般的干法制粒的工藝灌裝膠囊 ， 是無法保持其穩(wěn)定性的 。 —最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差 ， 導(dǎo)致貯存條件比較苛刻 ， 有效期較短 。 一些頭孢類的抗生素穩(wěn)定性差，在溶液狀態(tài)下快 速降解或產(chǎn)生高分子聚合物，適宜開發(fā)成無菌粉針劑。 2023年數(shù)據(jù)顯示化藥新藥申請 9126件，其中注冊分類五 1695件，相當(dāng)于新藥申報(bào)量的％。 國外制劑研發(fā)的現(xiàn)狀： 在開發(fā)新化合物的同時(shí)，為延長產(chǎn)品的壽命和專利保護(hù)期，保證藥物更好地滿足臨床需求，重視 新劑型 的研制。 從藥品審評的角度，希望能對真實(shí)的工藝進(jìn)行評價(jià)，以期達(dá)到對藥物進(jìn)行合理、全面評價(jià)的目的。 f. 未結(jié)合生產(chǎn)工藝的實(shí)際情況 ， 制訂合理的 “ 三廢 ” 處理方案 。 b. 未說明不同注冊階段生產(chǎn)工藝的變化與研究情況。 b. 同時(shí)為質(zhì)量研究提供充分的信息支持。 大體積包裝的制劑（如：靜脈輸液、口服液等）至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的 10倍。 b. 工藝的可行性與真實(shí)性 ； (4) 重視中試規(guī)模的評價(jià) 中試規(guī)模的工藝在藥物評價(jià)中具有非常重要的意義，該階段是連接實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)化生產(chǎn)的重要部分，是評價(jià)原料藥制備工藝可行性、真實(shí)性的關(guān)鍵，是質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。 g. 提出“三廢”的處理方案。 c. 驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求。 ⑤ 僅根據(jù)三批試驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品的檢測結(jié)果就形成了最終的注冊標(biāo)準(zhǔn) ， 未檢出的就不訂入標(biāo)準(zhǔn) ， 檢出的才訂入標(biāo)準(zhǔn) 。 . (3)申報(bào)資料中存在的主要問題 ① 對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥物 ， 因國家標(biāo)準(zhǔn)中未收載有機(jī)溶劑殘留量檢測 ， 就未進(jìn)行此項(xiàng)檢查 。 (2) 需關(guān)注的幾個(gè)問題 ICH未收載的有機(jī)溶劑 。 c. 因溶劑的改變可能導(dǎo)致產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)以及質(zhì)量的改變，因此如發(fā)生溶劑的替代，則需進(jìn)行溶劑改變前后的產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)、質(zhì)量的對比研究，必要時(shí)還需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)對比確證，以說明產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化。 4．有機(jī)溶媒殘留量要進(jìn)行檢測 第一類溶劑：避免使用 第二類溶劑：限制使用 (1) 技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)規(guī)定 一類溶劑 : a. 在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該 避免 使用。 （ 3） 研究原液（或半成品）中的主要成分、含量、主成分的比例，以及其它成分的控制方法等，制訂原液（或半成品）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 生化藥物的分離純化方法： （ 1）根據(jù)分子大小和形狀不同進(jìn)行分離，如凝膠過濾法、透析和超濾法、密度梯度離心法等； （ 2）根據(jù)分子的帶電性質(zhì)進(jìn)行分離，如離子交換層析法、電泳法、等電聚焦法； （ 3）根據(jù)分子極性大小及溶解度不同進(jìn)行分離，如等電點(diǎn)沉淀法、鹽析法、有機(jī)溶劑沉淀法、逆流分配法等； （ 4）根據(jù)配體特異性進(jìn)行分離，如親和層析法； （ 5）根據(jù)物質(zhì)吸附性質(zhì)不同進(jìn)行分離，如選擇性吸附和吸附層析法。 生化藥物有兩個(gè)基本特點(diǎn)： 其一，它來自生物體； 其二，它是生物體中的基本生化成分。 二硫鍵連接：二硫化連接的終點(diǎn)可用HPLC法監(jiān)測。 為保持終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)與活性 ， 需要對其進(jìn)行干燥處理 。 選擇純化路線時(shí)應(yīng)綜合考慮多肽與雜質(zhì)的大小 、極性和離子性 。 （ g） 氧化肽 。 （ c） 斷裂肽 。特別是當(dāng)氧化形成二硫鍵時(shí)，更應(yīng)如此。 常規(guī)的合成循環(huán)以外的合成步驟應(yīng)詳述 。 ② 一般的合成方法 液相法 固相法 多肽的修飾 多肽的純化 a. 液相法： (a) 提供片段縮合的流程圖 ， 給出每步反應(yīng)所用的溶劑 、 催化劑與試劑； (b)詳細(xì)說明合成中每一步操作 （ 包括：不同的縮合方法與脫保護(hù)技術(shù) ） ； (c)應(yīng)提供各片段的分離及純化過程； (d)應(yīng)提供重結(jié)晶的詳細(xì)過程 。 ③ 對于含兩個(gè)以上手性中心的藥物 ，因最終產(chǎn)品中可能存在的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)數(shù)目多 ， 質(zhì)控難度大 。 操作步驟 ① 反應(yīng)所用的典型設(shè)備； ② 反應(yīng)物（起始原料或中間體的化學(xué) 名稱及數(shù)量）； ③ 溶劑、催化劑與試劑（化學(xué)名稱及 數(shù)量）； ④ 條件（如溫度、 pH、反應(yīng)時(shí)間、壓 力等）； ⑤ 反應(yīng)終點(diǎn)的控制。 頭孢曲松鈉粉末： 置 2023LX日光燈下照射 10天后 ,反式異構(gòu)體量從 %增加到 %。 化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體 （指已有文獻(xiàn)報(bào)道的，對終產(chǎn)品的質(zhì)量或安全性有影響的物質(zhì)） 理化常數(shù)研究（熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解度等）； 質(zhì)量控制（性狀、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量等）； 結(jié)構(gòu)研究 （如因產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并與有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行對比）； 新結(jié)構(gòu)的中間體 （指尚無文獻(xiàn)報(bào)道的中間體） 結(jié)構(gòu)研究（包括紅外、紫外、核磁共振、質(zhì)譜等） 理化常數(shù)研究（熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解度等）； 質(zhì)量控制（性狀、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量等）； 已知結(jié)構(gòu)的一般中間體 理化常數(shù)研究（熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解度等）； 質(zhì)量控制（采用 TLC、 HPLC、 GC等方法，對其在反應(yīng)過程中進(jìn)行定量或定性控制）； 結(jié)構(gòu)研究 （如因產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并與有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行對比）； 評價(jià)的重點(diǎn) ? 關(guān)鍵中間體的質(zhì)量 ? 一般中間體的定性控制方法 ? 新結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)確證 （ 2）工藝條件的控制 ① 工藝操作步驟的描述 應(yīng)詳細(xì) ； ② 工藝條件 , 如：反應(yīng)裝置 、 溫度 、 壓 力 、 時(shí)間 、 溶劑 、 pH值 、 光照等的控制 應(yīng)嚴(yán)格 ； ③ 反應(yīng)終點(diǎn) （ 提示原料轉(zhuǎn)化為目的生成物的程度 、 雜質(zhì)的生成情況等 ） 的判斷 應(yīng)明確 ； 例 1. 溫度的影響 固態(tài)狀態(tài)下頭孢類產(chǎn)品聚合速度與溫度的關(guān)系 : 品 名 溫 度 (℃ ) 聚合物峰高值 (nm) 頭孢曲松 4 37 28 240 頭孢噻肟 4 37 24 32 頭孢哌酮 4 37 27 288 阿德福韋酯 : 在合成工藝中 ,以腺嘌呤為起始原料 ,經(jīng)縮合、酯化、脫乙基化得阿德福韋 ,再與新戊酸氯甲酯生成阿德福韋酯 (雙酯 ) 。 FDA對于主要中間體的歸納 樞紐中間體 ：可由不同方法合成的中間體 。 一般要求 對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響 的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 實(shí)例 : 6APA“開環(huán) ”過程 RNH NOSH HC O O HHH+ o r H g C l2RNH H NSO HOHC O O H C O2+RNHOHOO HORH NOO 青 霉 酸P e n i c i l l o i c A c i d 青 霉 醛 酸P e n l d i c A c i d 青 霉 醛P e n i l l o a l d e h y d e 7ACA “開環(huán)”過程 NSNHROO HOOOONSO O HO O HNHROH HH HH OO+HO 在青霉素類抗生素、頭孢類抗生素合成工藝中要使用 6APA、 7ACA作起始原料時(shí)，首先要掌握這類 β內(nèi)酰胺抗生素降解物的規(guī)律，對它們可能引入的雜質(zhì)，即： 開環(huán)物 進(jìn)行相關(guān)的研究工作，并制訂質(zhì)量控制的方法。 美國 FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則中對“原料”的要求 ① 是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件； ② 有商業(yè)來源； ③ 其名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻(xiàn)中均有明確描述： ④ 其獲取方法是眾所周知的（主要指從動(dòng)植物提取的起始原料及半合成抗生素）。C 60 186。 ②根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報(bào)道，進(jìn)行綜合分析，確定適宜的合成方法。 b. 合成步驟的長短 。 4． 有機(jī)溶媒殘留量要進(jìn)行檢測 。 4. 原料藥制備工藝技術(shù)要求 的目的 （ 1） 在原料藥制備工藝的研究中 ， 要遵循原料藥研發(fā)的自身規(guī)律 ， 強(qiáng)調(diào)關(guān)注原料藥制備全過程的控制 ， 以保證順利過渡到穩(wěn)定的工業(yè)化生產(chǎn) 。 原料藥制備工藝在藥物研發(fā) 中的地位 原料藥的制備是藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。 原料藥、中間體及用于制備它們或藥品的物質(zhì) 。 化學(xué)藥物 研究中 有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題 李 眉 一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)要求； 二、化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)要求； 三、化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求； 四、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求； 一．化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)要求 （一）概述 原料藥的概念：