【正文】 Smac的功能就是 拮抗活化胱解酶 9與 lAP的結(jié)合 。 ? 促凋亡成員： 包括 Bid、 Bim、 Bad等 “ BH3only”蛋白質(zhì) 和 Bax、 Bak、 Bok等 “ 多 BH”蛋白質(zhì) 機制 ： 影響 APAF1的功能 影響線粒體的結(jié)構(gòu)與功能 43 44 45 ? IAP（ inhibitor of apoptosis，細胞凋亡抑制因子） IAP超家族的成員較多，共同的特征是含有一個或多個７０個氨基酸的重復(fù)序列（ BIR），類似于zinc指狀的結(jié)構(gòu)。 39 線粒體途徑 (1).基本環(huán)節(jié)： ? 釋放 caspase活化因子 ? 細胞色素 C： 細胞色素 C+Apaf1+ caspase9 凋亡體 ? AIF（凋亡誘導(dǎo)因子） ? Caspase3 ? Apaf1：凋亡蛋白酶活化因子 40 (2).線粒體通路 41 (3).線粒體通路的調(diào)控機制 ? Bcl2家族（ B cell lymphoma/leukemia2） 因該家族成員可通過改變外膜通透性而調(diào)控線粒體活化，故該途徑也稱為 Bcl2介導(dǎo)的線粒體途徑。 在細胞發(fā)生凋亡時，核纖層蛋白作為底物被Caspase裂解，從而使核纖層蛋白崩解，導(dǎo)致細胞 染色質(zhì)的固縮 。這是由于核酸酶和抑制物結(jié)合在一起（如抑制物被破壞，核酸酶即可激活，引起 DNA片段化）。 ? 凋亡啟動亞類 Caspase蛋白酶 （上游 Caspase） ： Caspase8， Caspase2， Caspase 9， Caspase10。ladder DNA fragmentation chromatin DNA core histone nucleosome 180bp endonucleolytic 20 3. 細胞凋亡的誘導(dǎo)和抑制因素 物理性因子，包括射線（紫外線， ? 射線等），較溫和的溫度刺激（如熱激，冷激）等； 化學(xué)及生物因子：包括活性氧基團和分子，激素，細胞生長因子，腫瘤壞死因子 ?（ TNF?）等。最后，整個細胞均裂解成這種“小體”。 一種依賴 鈣離子的酶， 當(dāng)?shù)蛲銎鹗紩r，Ca++濃度上升，從而使 tTG活化。 8 1. 確保正常的生長發(fā)育 (development )： 清除無用、多余的細胞。 6 如煙草蛾節(jié)間肌肉細胞 、 哺乳動物某些神經(jīng)元和紅細胞 ， 它們的程序性死亡是以 非凋亡 的方式進行 。 ? 細胞凋亡 與 細胞程序性死亡 細胞程序性死亡 （ programmed cell death， PCD） PCD最初是 1956年發(fā)育生物學(xué)中提出的概念，是個功能性概念，一般指生理性細胞死亡。 基本概念： 細胞凋亡 是一個“ 形態(tài)學(xué) ” 概念，是對細胞超微結(jié)構(gòu)觀察的基礎(chǔ)上得出的 特指一種由基因控制、形態(tài)學(xué)特征與壞死截然不同的自主性細胞死亡方式 。因此 對細胞凋亡的研究有助于某些疾病的闡明與治療 。 ☆正常凋亡過程受阻或某種原因所致不正常的細胞凋亡，都會使機體出現(xiàn)病癥。 2 主要內(nèi)容 ? 細胞凋亡概述（ 基本概念、意義、 生物學(xué)特征、調(diào)節(jié)、信號傳遞等） ? 細胞凋亡與免疫生理 ? 細胞凋亡與免疫病理 ? 細胞凋亡的檢測方法 ? 細胞凋亡研究相關(guān)展望 3 一 細胞凋亡概述 1. 基本概念及生物學(xué)意義 ： 凋亡（ apoptosis） 一詞于 1972年 Kerr（英國阿伯丁大學(xué)病理學(xué)教授） 引入，是一個希臘語合成詞 ,原意指花瓣或樹葉的自然脫落（ Apo脫落＋ ptosis飄零=Apoptosis）。強調(diào)這一過程是一種自然的生理學(xué)過程。 大多數(shù)情況下程序性細胞死亡是以凋亡的方式進行，但并不是所有的程序性死亡都采取凋亡的方式。 ? 細胞凋亡 與 細胞程序性死亡 ? 細胞凋亡的生物學(xué)意義： 近年來對細胞凋亡的研究日漸重視，現(xiàn)代研究結(jié)果表明：細胞凋亡不僅是認識細胞死亡過程的基礎(chǔ)，而且在 胚胎發(fā)育、造血、免疫、乃至腫瘤形成中 都有極為重要的作用。 Sculpting the digits in the developing mouse paw by apoptosis. Tissue remodeling. The resorption of the tadpole tail at the time of its metamorphosis into a frog occurs by apoptosis. Elimination of transitory ans and tissues. 細胞凋亡參與皮膚更新 2. 細胞凋亡的生物學(xué)特征 ? 形態(tài)學(xué)變化 ? 生物化學(xué)變化 胞內(nèi) Ca++濃度增高 DNA片段化 大分子的合成 (凋亡相關(guān)蛋白質(zhì)及 RNA合成） tTG（組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶）的積累并達到較高的水平。 ? 第二階段 ：染色體斷裂，核膜與細胞膜均內(nèi)陷，包裹胞內(nèi)成分 (胞漿、細胞器、碎裂的染色質(zhì)及核膜 )形成“ 泡 ”樣結(jié)構(gòu)，此為“ 凋亡小體 ”。 15 細胞凋亡時的形態(tài)學(xué)變化 16 ? 細胞凋亡 與 細胞壞死 特征 細胞凋亡 細胞壞死 誘導(dǎo)因素 生理及弱刺激 強烈刺激 受累范圍 單個 細胞丟失 成群細胞死亡 膜完整性 保持到晚期 早期即喪失 細胞體積 減少 、 固縮 增大腫脹 染色質(zhì) 凝聚成半月形 稀疏成網(wǎng)狀 細胞器 無明顯變化 腫漲破壞 溶酶體 保持完整 破壞外溢 細胞形狀 形成凋亡小體 破裂成碎片 基因組 DNA 有控降解 隨機降解 大分子合成 一般需要 不需要 基因調(diào)控 有 無 后果 不引起炎癥反應(yīng) 引起炎癥反應(yīng) 意義 生理死亡方式 病理死亡方式 17 18 19 DNA 39。 ?細胞凋亡涉及的共同通路 25 ? Caspase： 含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶，水解底物天冬氨酸 C端肽鍵