【正文】 小鼠 （ 接種）， 1次 /周，連續(xù) 3周 ? 自小鼠身上取得的血液檢體顯示 ：西紅柿激活免疫系統(tǒng)， 產(chǎn)生了 攻擊 Aβ 的抗體 ? 有關(guān)研究人員正努力加強(qiáng)疫苗的效力 34 AD治療藥物的研究 再如：尋找抗氧化損傷的因子 有研究發(fā)現(xiàn)： ApoE基因敲除鼠腦 中，一些蛋白質(zhì) 氧化程度 較野生鼠 高數(shù)十倍 提示， ApoE基因產(chǎn)物對(duì) 氧化損傷 具有一定 保護(hù)作用 ，為尋找抗氧化機(jī)制及靶點(diǎn)提供了思路 關(guān)于 AD蛋白質(zhì)組研究的結(jié)語(yǔ) 綜上，國(guó)內(nèi)外在 AD的蛋白質(zhì)組學(xué)研究方面進(jìn)行了大量的工作，取得了一定的進(jìn)展，但是實(shí)驗(yàn) 結(jié)果卻不盡相同 如： AD患者血液中， Aβ 、 TNFα 或 P97等蛋白質(zhì)水平在不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果中表現(xiàn)出升高、不變或降低三種情況 分析原因：多方面的 1） 樣品來(lái)源的差異 ：地域（亞洲與歐美）、種族、性別、年齡、癡呆評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) (MMSE評(píng)分、 CDR評(píng)分、 MDRS評(píng)分等 )及樣本量等的差異 2）蛋白質(zhì) 分離純化的條件不統(tǒng)一 3）樣本 儲(chǔ)存的條件和時(shí)間的差異 ，甚至一些分子與試管壁的粘附力的差異等。阿貝利奧維奇領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)使用了不 同轉(zhuǎn)錄因子組合 ，并添加了 神經(jīng)細(xì)胞支持因子 ，最終直接將 人類 皮膚干細(xì)胞 轉(zhuǎn)化 為前腦神經(jīng)細(xì)胞 。 ? 領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的 Michael Mayer：“阿爾茨海默病至少部分上是由淀粉樣 β四肽到淀粉樣 β十三肽聚集體導(dǎo)致的，這些聚集體在細(xì)胞上打孔，并且在長(zhǎng)期接觸后逐漸殺死它們。隨著基因檢測(cè)技術(shù)進(jìn)步，目前卡拉伊戈已經(jīng)把 與精神分裂癥有關(guān)的基因突變 種類增至 40種 中科院心理所神經(jīng)心理學(xué)與應(yīng)用認(rèn)知科學(xué)實(shí)驗(yàn)室的 陳楚僑研究員 等 1) 精神分裂癥高危人群和控制組相比在前扣帶區(qū)、左杏仁核和右側(cè)腦島 灰質(zhì)下降 2) 首發(fā)精神分裂癥病人和控制組相比也有前扣帶區(qū)和右側(cè)腦島的 灰質(zhì)容量降低 ，但杏仁核沒(méi)有顯著差異 3) 慢性病人的 灰質(zhì)容量降低 最嚴(yán)重，包括了在首發(fā)病人和高危人群中存在缺損的區(qū)域，而且還擴(kuò)展到顳上回、丘腦、扣帶后部和海馬旁回 4) 對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，與高危人群相比，首發(fā)病人在額 顳區(qū)、紋狀體和小腦的灰質(zhì)容量降低；高危人群和首發(fā)病人相比，在左胼胝下回、左杏仁核和左額下回的 灰質(zhì)容量降低 總體來(lái)說(shuō)，本研究發(fā)現(xiàn) 從首發(fā)精神分裂癥病人到慢性病人，灰質(zhì)的異常逐漸加重； 而且，在精神分裂癥的 高危人群里也出現(xiàn)了額 顳區(qū)腦結(jié)構(gòu)異常 Independent proteinprofiling studies show a decrease in apolipoprotein 。相應(yīng)染色體區(qū)域有一處中斷的小鼠會(huì)有工作記憶問(wèn)題，這是精神分裂癥的一個(gè)特征 ? Sigurdsson等人發(fā)現(xiàn)，這些小鼠和精神分裂癥病人的前額皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元之間的 同步激發(fā)（ 與學(xué)習(xí)和記憶聯(lián)系在一起的現(xiàn)象 ） 有中斷 ? 這些發(fā)現(xiàn)表明： 腦中這些區(qū)域之間溝通的破壞可能是精神分裂癥發(fā)病的深層原因 ，而試圖修復(fù)這種破壞的工作可能會(huì)導(dǎo)致新療法的問(wèn)世 精神分裂癥 多源于基因突變 20228 《 自然 —遺傳學(xué) 》 ? 精神分裂癥 并不是一種純粹的遺傳性疾病 ，有一半以上的精神分裂癥患者的病因 源于自身基因突變，而不是遺傳 ? 美國(guó)哥倫比亞大學(xué)研究人員瑪麗亞 鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞之間進(jìn)行通信和健康細(xì)胞準(zhǔn)確地調(diào)節(jié)鈣離子流動(dòng)的重要方式。 ? The main goal is to develop guidance documents to facilitate data parison, exchange and veri?cation within proteomics. ? For example, how to report proteomics data and how to assess the quality of proteomics data. 展 望 ? 今后研究： 依賴蛋白質(zhì)組技術(shù) 的進(jìn)一步發(fā)展 ? 鑒定、篩選疾病特征性蛋白 ? 在 AD的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中，使 目標(biāo)蛋白 過(guò)表達(dá) 或 低表達(dá)，深入 了解其發(fā)病機(jī)制 和 開(kāi)發(fā)這些蛋白質(zhì)的抗體或疫苗 ? 盡管研究人員在不斷開(kāi)發(fā)新的、更接近患者真實(shí)發(fā)病狀態(tài)的 AD造模方法 ， 患者的血液 、腦脊液 和 腦組織 的采集無(wú)疑是最有幫助的 ? 在沒(méi)有找到特效藥之前， 早期診斷非常重要 。 –, no difference. 3) AD臨床標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn) （ 2） AD患者 血漿 /血清 等的蛋白質(zhì)組學(xué)研究 血液： 易獲得，是進(jìn)行大樣本量臨床研究較理想的樣品，也是臨床診斷更容易接受的樣品；但， The major challenges in mining the plasma proteome are that any biomarker for a brain disease is diluted at least a 30fold upon crossing the blood–brain barrier, and that abundant plasma proteins, such as albumin and immunoglobulins, produce a very high background 明顯 影響著 低豐度蛋白 的檢出 ，尤其在傳統(tǒng)的 2D電泳中 3） AD臨床標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn) **Yu等發(fā)現(xiàn) AD患者血漿中鑒定出 9個(gè)糖蛋白 鐵傳遞蛋白、血紅素蛋白和 α 1胰島素的 亞型 **Liu 等發(fā)現(xiàn)在 AD患者血清中 ApoAI 水平顯著降低，認(rèn)為血清中 ApoAI 低表達(dá)可能是 AD的潛在標(biāo)志 **Choi等研究血漿，發(fā)現(xiàn) 7個(gè)主要的氧化蛋白點(diǎn) ，經(jīng)MALDITOFMS鑒定為 纖維蛋白原 γ 鏈前體蛋白質(zhì)的亞型 和 α 1胰島素前體的亞型 。amp。amp。amp。因?yàn)樵摶蜃儺愂?罹患老年癡呆癥的標(biāo)志 Now ： 1天 + 1000 美元 Ion Proton臺(tái)式基因組測(cè)序儀 患 AD的又一名人 ? 英國(guó)前首相 威爾遜 ：在 1964～ 1970年和 1974～1976年 4月間， 兩度擔(dān)任英國(guó)首相 ? 正當(dāng)政治生涯如日中天的時(shí)候，卻在 1976年 3月做出震驚全國(guó)的決定，辭去首相的職務(wù) . WHY? 因?yàn)檫@時(shí)他已感受到 AD的影響，記憶力衰退 ，難以集中精神處理政務(wù) ? 辭職不久，他的病就被確診； 1995年病逝，享年79歲 2022年 12月 10日，在頒獎(jiǎng)儀式上，瑞典國(guó)王向華裔科學(xué)家光纖之父高錕 （左）頒獎(jiǎng) 77歲 ； 2022年診斷患 老年癡呆 21 AD概述 ? 病因不明 ,發(fā)病機(jī)制不清 ， 女性多于男性 ? 診斷：主要靠臨床表現(xiàn)，缺乏有效的特異標(biāo)志物 ，難以實(shí)現(xiàn)早期診斷，因而延誤治療 ? 尚無(wú)有效的治療方法 ? 多數(shù) AD患者 3～ 15年死亡 （ 平均 8年） ；是全球致死疾病的第四位（腫瘤、心臟病和腦血管?。? ? 醫(yī)療費(fèi)用高： 在 美國(guó)的醫(yī)療支出中 ， 占首位 AD發(fā)病率女性高于男性 21 AD概述 2）病理特征 ? 大腦皮層（顳葉和額葉） （ 1）萎縮 ： N元 異常丟失或死亡 、 突觸 丟失 和空泡 變性 等 （ 2）膠質(zhì)增生 （ 3）神經(jīng)元外 ： 老年斑（ senile plaque,SP）， 其主要成分是 β 淀粉樣蛋白 （ Amyloid β ,Aβ ） （ 4）神經(jīng)元內(nèi) ： 神經(jīng)纖維纏結(jié) （ neurofibrillary tangle,NFT），是 過(guò)度磷酸化的 tau蛋白 聚集而成 tau蛋白： 是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的 低分子量含磷的糖蛋白 APP蛋白：是 β淀粉樣物質(zhì)（ Aβ）的前體蛋白（基因在21號(hào)染色體上），是一種廣泛存在于全身諸多組織細(xì)胞膜上的跨膜糖蛋白， Aβ位于 APP的疏水部分，在細(xì)胞膜內(nèi)部， APP 通過(guò)降解生成 Aβ（ Aβ140， Aβ142） Aβ142具有很強(qiáng)的自聚性，形成以后如不能及時(shí)清除，則很快形成極難溶解的沉淀 。 ? 2022年 6月 5日，里根在與老年癡呆癥抗?fàn)幜?10年以后，以 93歲的高齡去世 ? 美國(guó) AD協(xié)會(huì)資深副主席凱恩說(shuō)：“ 里根為戰(zhàn)勝 AD做出了 兩項(xiàng)最大貢獻(xiàn) ： 一是極大地提高了公眾對(duì) AD的認(rèn)識(shí)；二是使人們 勇于公開(kāi)談?wù)撨@種疾病 。由于在生理、代謝等各個(gè)方面與人類差別巨大，嚙齒類模型還存在一些與人類疾病癥狀不一致的表現(xiàn)，這對(duì)于病理的研究、特別是一些治療藥物和手段的研究非常不利 ? 中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員賴良學(xué)與美國(guó)愛(ài)默瑞大學(xué)教授李曉江合作，在南方醫(yī)科大學(xué)教授顧為望協(xié)助下， 采用 轉(zhuǎn)基因克隆技術(shù) 成功獲得了 人類 HD的轉(zhuǎn)基因豬模型 ? 同時(shí)， 首次在轉(zhuǎn)基因豬大腦中 發(fā)現(xiàn)與人類 HD患者腦中類似的 神經(jīng)細(xì)胞凋亡現(xiàn)象 （ 5）獼猴： 非人靈長(zhǎng)類在生物學(xué)、遺傳學(xué)和行為學(xué)等方面與人類的高度相似性，使之成為人類疾病理想的、甚至是不可替代的動(dòng)物模型，在治療、藥理藥效的臨床前安全評(píng)價(jià)致關(guān)重要 ，因此是生物醫(yī)學(xué)研究中極為珍貴的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 研究 結(jié)果 與臨床多相符合 ， 但價(jià)格高昂 ，難以進(jìn)行廣泛的研究 ? 獼猴在神經(jīng)科學(xué)研究中的 經(jīng)典應(yīng)用 ：即利用 恒河猴 建立了 PD動(dòng)物模型，并用此模型誕生了一個(gè) 治療方法，即 將腎上腺內(nèi) 多巴胺生成細(xì)胞 移植到 患病動(dòng)物大腦皮層 內(nèi) ，取得明顯效果 人類疾病的轉(zhuǎn)基因猴（ 2022，昆明） ? 由于靈長(zhǎng)類動(dòng)物 較長(zhǎng)的生殖和生育周期 ，故建立其 轉(zhuǎn)基因模型 較為困難 ? 昆明動(dòng)物研究所獲得 轉(zhuǎn)基因猴 標(biāo)志著昆明動(dòng)物研究所在非人靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究方面達(dá)到了世界領(lǐng)先水平，這為未來(lái) 人類重大疾病的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的深入研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ) ? 季維智選定的下一個(gè)攻堅(jiān)目標(biāo)是：培育 PD轉(zhuǎn)基因獼猴 ? 110/ 一雌一雄 4）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型 優(yōu)勢(shì) ? 適合 動(dòng)態(tài)觀察 ， 重復(fù) 性好 ? 適合發(fā)病 機(jī)制研究 和 藥物篩選 等 不足 ? 臨床表現(xiàn)和病理改變 都難以 完全模擬 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 ? 神經(jīng)變性疾病的發(fā)生呈一 緩慢進(jìn)展 的過(guò)程，而 目前采用的動(dòng)物模型 基本均為 急性發(fā)病 。71(2):18793. ? Liu Y, Wu J, Liu S, Zhuang D, Wang Y, Shou X, Zhu J. ? Shanghai Neurosurgical Center, Department of Neurosurgery, Huashan Hospital, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 202240, China. LCM technology bined with immunohistochemistry (immunoLCM) is a valuable tool to obtain specific target cell populations and therefore this technique enables more accurate proteomic profile. In this study, more pure prolactin cells could be isolated and prepared for further proteomic analysis from either normal human pituitary or prolactioma. Proteomics analysis of immunoprecipitated synaptic protein plexes J Proteomics. 2022 Feb 15。麥克斯特 的大腦 ? 人類大腦的很多秘密正在這里揭開(kāi) Albert Einstein’s the parietal lobe（頂葉） , the region responsible for visual thinking and spatial reasoning, was 15 percent larger than average(1999) Sandra Witelson ** men may have bigger brains (the average female brain is 10 percent smaller than the male brain. ) **women’s brains have more nerve cells in their frontal lobes (額葉） than men39。 HBPP： is an open inter