【正文】 病理學或病生理學：復制疾病模型屬于實驗病理學 范疇 ? Lehman AJ說：藥理學家的工作是具有獨特性的，這就象多數(shù)科學家一樣，他們不愿完全重復別人的技術，而是 在應用過程中進行各種改造 。但即使是以志愿人員進行實驗，仍然是一種 模型 ，是一種研究對病人治療作用的高度相關性的模型 ? 各種實驗方法的 相關程度 依下列順序增加：游離分子模型 (如受體和酶 )、細胞器、器官、整體清醒動物、自愿人員 ? 動物實驗 在新藥發(fā)現(xiàn)和藥物作用評價中是 必須 的，也只有在必須時和認真設計以后才能進行 ? 實驗動物科學 實驗病理學 比較病理學 ? 飼養(yǎng)條件 (屏障設施、隔離器、超凈層流架 )(等級動物室 ) ? 等級動物 (無菌動物， germ free, GF；已知菌動物， gnotobiote, GB；無特定病原體動物 , specific pathogen free, SPF；清潔動物 , minimal disease animal, MD； 普通動物 , conventional, CV) ? 育種 ：嚴格按照遺傳學原理來設計育種方案，培育出近交系、遠交系、同源系、雜交子 1代、重組近交系、突變系等 ? 實驗動物研究 (營養(yǎng)、生態(tài)、疾病 )，遺傳監(jiān)測、微生物監(jiān)測 ? 1961年， NIH支持召開了比較病理學會議， (醫(yī)學、獸醫(yī)學和生物學專家 )，強調加強 實驗動物病理模型 的研究 ? 此后 30年，美國實驗生物學會聯(lián)合會 (FASEB)、美國國家研究委員會 (NRC)、國際實驗動物科學學會 (ICLAS)等機構相繼召開了以實驗動物病理模型為專題的會議，出版論文集，設立研究基金 ? 1982年，美國 Hegreberg 和 Leathers發(fā)表了一部兩卷的動物模型目錄，第 1卷 《 自發(fā)的動物疾病模型 》 1289篇文獻，第 2卷 《 誘發(fā)的動物模型 》 2707篇文獻 ? 人類疾病的動物模型收載 82個疾病模型復制方法 ? 藥理實驗方法學 一些動物模型 ? 病理生理學進展 (四 )介紹了一些自發(fā)性疾病模型 ? 藥理學實驗指南 — 新藥發(fā)現(xiàn)和藥理學評價 (Vogel HG, Vogel WH) 載近 400種體內模型，部分為疾病模型 第 2節(jié) 動物模型的分類和產生、保種方法 ? 實驗動物的病理模型按其產生原因，可分為誘發(fā) 的和 自發(fā) 的兩大類 ? 誘發(fā)的模型 是指研究者通過使用物理的、化學的和生物的致病因素人工地誘發(fā)動物發(fā)生特定的疾病 ? 自發(fā)的模型 指不加任何人工的手段而動物自然發(fā)生的疾病，如中國倉鼠自發(fā)的糖尿病、山羊的家族性甲狀腺腫和小鼠自發(fā)性腫瘤 誘發(fā)的動物病理模型 ? 優(yōu)點：能根據研究者的需要在短時間內復制出大量疾病模型，為近代研究所常用，特別是藥物篩選多用誘發(fā)的動物模型 ? 不足：誘發(fā)的病理模型和自然產生的疾病畢竟在某些方面有所不同 (如誘發(fā)的腫瘤和自發(fā)的腫瘤對藥物的敏感性有差別，動物酒精性肝纖維化不如人類酒精性肝纖維化程度重 )，有些人類的疾病至今尚不能用人工的方法在動物身上誘發(fā) ? 近來十分重視對自發(fā)的動物病理模型的研究 自發(fā)的動物病理模型 ? 優(yōu)點：自然條件下產生的疾病，有較大的理論和實際意義 ? 不足：往往是散發(fā)的，不易被人們檢出并加以利用；甚至被人們當作不健康的動物而丟棄 ? 各國都重視 實驗動物模型的開發(fā) 后，才注意保存和利用 ? Jezyk的實驗室曾對 6000只狗和貓進行檢查，以期發(fā)現(xiàn)先天性代謝缺陷病模型 ? 發(fā)現(xiàn)動物自發(fā)的遺傳病后，如欲把病理模型保存下來，并培育成具有一定遺傳特征的突變系，必須以 近代遺傳學知識為基礎，制定出一套 育種 的方法 ? 人為地 引起某種基因缺失 ，如 knockout小鼠、大鼠；或人工 導入某種基因 ，誘發(fā)某種疾病狀態(tài)， 用于藥物作用的確證和作用機理研究 第 3節(jié) 自發(fā)的動物病理模型 (一 )心血管系統(tǒng) 以高脂高膽固醇飲食誘發(fā)家兔動脈粥樣硬化：僅在血脂極度增高的情況下才產生動脈粥樣硬化；局部病理變化與人不同 (人動脈內膜損傷和中層增生；人的動脈病變在大動脈的遠側端 )；兔是草食動物。 猴 自發(fā)性 AS隨增齡而發(fā)病率增加。 非人靈長類是研究人類動脈粥樣硬化最好的動物模型 2. 高血壓 大鼠、小鼠、兔、狗、猴均可發(fā)生自發(fā)性高血壓?；ò呤罂勺园l(fā)性進行性全小葉肺氣腫，有遺傳性彈力蛋白合成缺陷而導致彈力組織網發(fā)育的缺陷，此將肺氣腫的病因與某些遺傳性缺陷聯(lián)系起來 ? 大鼠、小鼠定時吸入 SO2引起慢支。 Gilbert綜合征是最常見的家族性成人遺傳性非溶血性黃疸。一般無需特殊治療 ,預后良好 ? Corriedale羊的遺傳性缺陷，為有機陰離子從肝細胞內排入膽汁的障礙，與人類 DubinJohnson綜合征類似。還存在分泌非水溶性有機陰離子 (如 BSP、碘造影劑、雌激素 )障礙 ,此為DubinJohnson綜合征所特有的表現(xiàn)?；颊叨酂o自覺癥狀 ,或偶有乏力、肝區(qū)不適。靈長類中，瀨猴患膜性腎炎，食蟹猴和梟猴可出現(xiàn)自發(fā)性腎小球腎炎的變化 (腎活檢 )，狗和貓可見自發(fā)性免疫性腎炎 (五 ) 內分泌與代謝 1. 糖尿病 在小鼠、大鼠、中國倉鼠、沙漠鼠、貓、狗、猴均可見，包括自發(fā)的和誘發(fā)的模型 ? Wistar大鼠的自發(fā)性糖尿病模型 (bb)與人的少年型糖尿病最為相似 (中度或顯著的糖尿、酮尿、多尿、體重減輕、血糖升高達 800 mg%、高酮血癥、低胰島素血癥 0～ 1 ng/mL、胰高血糖素過多、無肥胖癥、胰島細胞破壞顯著 )，對胰島素治療反應良好，壽命較非糖尿病鼠短 ? BB大鼠是和自身免疫性毀壞胰腺 β 細胞的胰島炎以及胰島素缺乏有關的自發(fā)性糖尿病模型 (60～ 120周齡時突然發(fā)??；數(shù)天后出現(xiàn)嚴重高血糖、低胰島素和酮血癥，除非開始胰島素治療 )，用胰島素治療，用免疫抑制劑預防，對病鼠可移植純化胰島細胞 B!oBreedin(BB)大鼠是一種白發(fā)性、遺傳性糖尿病動物模型， l974年在加拿大渥太華的 BioBreedin實驗室首次發(fā)現(xiàn)，并以該中心的字母縮寫來命名 ? 近交系 Wistar老齡雄大鼠、 WBN/Kob大鼠，有自發(fā)性高血糖、糖尿和葡萄糖耐量降低(雄大鼠 12周齡時胰島大小與數(shù)目減少， 12周齡時圍繞退化的胰島和胰管周圍胰腺組織中出現(xiàn)纖維性滲出與變性， 21周齡時出現(xiàn)葡萄糖耐量降低和糖尿 ) ? Cohen糖尿病大鼠表現(xiàn)為高血糖、糖尿、高胰島素血癥，然后發(fā)展為低胰島素血癥、胰島素抵抗和胰島素受體數(shù)目和敏感性降低，喂以富含蔗糖或精制糖又缺乏銅元素的飼料的大鼠形成明顯的糖尿病及其并發(fā)癥，但喂淀粉或粗料時則不發(fā)病 ? Zucker肥胖大鼠是典型的高胰島素血癥肥胖模型。至少 12次逆代雜交后，純合子 (cp/cp) SHR/Ncp大鼠出現(xiàn)肥胖、輕度高血壓、高胰島素血癥和葡萄糖耐量降低 ? BHE大鼠種群由賓夕法尼亞州立大學品系的黑白頭巾鼠和耶魯品系的白大鼠交配而來。胰島素和口服降糖藥有效。其中馬的無 γ 球蛋白血癥 (雄性，用各種抗原免疫均無特異性抗體產生，淋巴結內沒有原發(fā)濾泡及生發(fā)中心，也無漿細胞產生 )，是與人的 Bruton氏癥相應的動物模型 (2)T淋巴細胞缺乏：裸小鼠、免疫缺陷無毛豚鼠、丹麥黑牛變種 ? 裸小鼠 (nu/nu)： Flanagan于 1966年首先發(fā)現(xiàn)并報道的無毛突變小鼠 ? 胸腺不發(fā)育和免疫功能缺損，為常染色體隱性遺傳缺陷，第 3對鰓弓和鰓囊發(fā)育缺陷，純合子胸腺發(fā)育不良，皮膚無毛 ? 裸小鼠缺乏 TH淋巴細胞，對胸腺依賴抗原不產生抗體，不產生細胞毒 T細胞，對促細胞分裂劑幾無反應，對同種移植物和異種移植物無排斥反應，無宿主抗移植物反應，廣泛用于人類腫瘤組織的移植試驗 ? 裸小鼠 T細胞缺乏與胸腺發(fā)育不良或缺乏有關