【正文】 品、毒劇品、菌種、培養(yǎng)基的管理問題個別企業(yè)所用的儀器設(shè)備與主要產(chǎn)品檢驗測試工作不匹配。記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)不原始。但若在工藝中使用到一、二類有機溶劑，則必須在內(nèi)控標準中給予控制。國家標準是最低標準，是藥品在整個有效期內(nèi)所必須符合的標準。文件制定前沒有事先充分征求管理人員和使用者意見。工藝用水系統(tǒng)驗證無材質(zhì)報告，無系統(tǒng)PID圖和取樣點圖；無貯槽、分配管道的清洗消毒驗證，對各功能段的性能確認不完整；生產(chǎn)工藝改變時未及時進行評價和再驗證，中藥制劑對前處理及提取工序未做驗證，原料藥未對所有認證品種做驗證；設(shè)備清洗驗證未對所有品種進行分析評價，新增品種未做驗證和評價，殘留量標準確定不合理，檢測方法的選擇不合理，檢測方法未經(jīng)驗證，回收率試驗未做。這說明驗證是企業(yè)最大的一個薄弱環(huán)節(jié)。精神藥品未按規(guī)定驗收、儲存、保管。統(tǒng)計缺陷項目出現(xiàn)頻率25次以上的項目如下：表一、缺陷項目出現(xiàn)的頻次統(tǒng)計表（共218個企業(yè)）檢查條款 條款內(nèi)容 出現(xiàn)頻次 占檢查企業(yè)的比率（%）6001 驗證文件內(nèi)容是否完整 177 6501 文件制定是否符合規(guī)定 173 7503 質(zhì)管部對實驗室的管理職責 158 0701 生產(chǎn)人員的規(guī)范培訓和考核 146 676801 批生產(chǎn)記錄的填寫及復核 91 7601 供應商的審查及評估 82 2601 倉儲條件及取樣是否符合要求 66 8401 自檢記錄是否符合規(guī)定 60 3801 物料的管理制度 60 3701 生產(chǎn)和檢驗設(shè)備記錄與管理 56 3501 生產(chǎn)和檢驗設(shè)備校驗的相關(guān)問題 55 1602 壓差裝置的安裝及讀數(shù)是否符合規(guī)定 54 7502 質(zhì)管部的取樣和留樣職責 53 7510 穩(wěn)定性考察 45 1504 空氣凈化系統(tǒng)的維護保養(yǎng)及記錄 42 7009 操作間及容器是否有狀態(tài)標志 38 6701 物料平衡是否符合要求 37 175203 潔凈工作服的清洗 37 174902 設(shè)備清洗 37 174903 容器清洗 36 1001 廠房是否有防蟲及其他動物措施 36 3601 生產(chǎn)設(shè)備是否有明顯的狀態(tài)標志 33 3401 純化水是否有防污染措施 33 8301 企業(yè)是否按書面規(guī)程定期自檢 30 7301 生產(chǎn)完成后是否清場并完整記錄 30 0801 生產(chǎn)環(huán)境是否整潔無污染及布局合理 30 7403 是否適應要求的檢驗場所、儀器和設(shè)備 26 1103 潔凈區(qū)內(nèi)清潔工具使用及存放是否合理 26 0604 藥品檢驗人員是否經(jīng)相應培訓 26 2701 稱量室或備料室是否符合要求 25 1801 潔凈室內(nèi)水池及地漏的設(shè)置是否合理 25 二、列為整改企業(yè)進行現(xiàn)場復查的嚴重缺陷出現(xiàn)情況激素類藥品與其它藥品共用空氣凈化系統(tǒng)未進行有效驗證。其中杭州43家,溫州7家,寧波26家,臺州40家,衢州9家,麗水8家,金華31家,紹興32家,嘉興8家,湖州11家,舟山3家。規(guī)定時間。 (2)管理規(guī)程中要有質(zhì)量條款。 (12)陽性對照的傳代。 (8)檢定菌的保存。 (4)所有儀器要有使用保養(yǎng)記錄 。 (14)清場合格證不使用。 (11)稱量間衡器不合格。 (7)管道漏水，廠房接縫裂。 (3)篩網(wǎng)裸地放置。 (5)驗證文件內(nèi)容不全。 (2)方案要科學。 (4)潔具處理不科學，分別設(shè)規(guī)程。 (5)取樣件數(shù)不合要求/取樣后不封存/取樣證發(fā)放不合理。 (2)供貨的合法性，用了非規(guī)定供應商無特殊批準。最好用拉線和換牌。 4．物料 (1)供應商審計，質(zhì)量評價，特殊審批。清潔狀態(tài)清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 (4)管線標志不全。 (3)狀態(tài)標志設(shè)備狀態(tài)完好，檢修，待修。 要有廠區(qū)布局區(qū)，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風分布圖，倉儲/質(zhì)檢布局圖,給排水,電力,設(shè)備圖紙存檔。 三．編制方法、主要內(nèi)容的問題 建議：就用六個詞：質(zhì)量標準，工藝規(guī)程，驗證方案，管理規(guī)程，操作規(guī)程，職責。 (8)用詞不規(guī)范。設(shè)備要包括公用工程，檢驗儀器 4．檔案保存情況 (1)檔案要有目錄。 (3)QA監(jiān)控是形式還是實質(zhì)。（7201）一 、從檢查的角度看文件 1．文件編寫 (1)滿足規(guī)范基本要求，至少應包括所必須的內(nèi)容。（2401）生產(chǎn)設(shè)備日常保養(yǎng)無記錄。 2)不可流于形式，應有總結(jié)，整改且應有回檢。 規(guī)定時間。 1)要有專機構(gòu)專人負責。 2)管理規(guī)程中要有質(zhì)量條款。 14)工藝用水和潔凈級別，定期，檔案。 10)留樣及留樣條件。 6)關(guān)于滴定液存放，標定，發(fā)放要有記錄。 2)玻璃儀器量具破損有礙質(zhì)量。 14)清場合格證不使用。 9)清潔方法/清潔不徹底。 5)進入潔凈區(qū)人數(shù)規(guī)定不執(zhí)行或無人數(shù)規(guī)定。 1)SOP不執(zhí)行回答不一。 7．文件(前面已講) 評價和建議沒有支持的依據(jù)。 4)潔具處理不科學，分別設(shè)規(guī)程。 2)供貨的合法性，用了非規(guī)定供應商無特殊批準。 4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲五防(不許用鼠藥)，零頭管理。 4．物料 4)管線標志不全。計量狀態(tài) 運行狀態(tài)運行及停用。 注意壓差計。 設(shè)計，施工，驗收，維護保養(yǎng)，竣工。 1)培訓計劃的制定：含主持，對象，內(nèi)容，時間，老師的聘任，考核方式。 1． 人員和結(jié)構(gòu)： 12)生效時間和批準日期的關(guān)系，矛盾。 統(tǒng)一的文頭和格式，不要缺項。 8)用詞不規(guī)范。 定期要有具體日期。 各級機構(gòu)和人員職責要包括一切 1)檔案要有目錄。 4)自檢情況。 3)QA監(jiān)控是形式還是實質(zhì)。 2．文件實際如何作的 1．文件編寫 。；缺少必要的檢查記錄。：將室外機移走。，易污染變質(zhì)。；領(lǐng)料登記與領(lǐng)料單不一一對應。各回水的水質(zhì)的檢查工作加強。、存放用具不當；有霉斑污染。（無菌）的陽角密封加強。，應按照無菌用具執(zhí)行管理。；回風欄與墻體密封。、鞋套應按照工作服統(tǒng)一進行。一種情況是，不同專家和顧問得意見相左；另一種情況是，部分專家和顧問的意見背后有私心或一定的經(jīng)濟目的。 質(zhì)量部辦公場所也存在著合理布局的問題，如留樣觀察室、標準室、精密儀器室等有一定的溫、濕度控制要求，微生物限度檢定室要有凈化要求。 設(shè)計車間工藝布局的基本出發(fā)點是依據(jù)主要產(chǎn)品的生產(chǎn)批件來保證合理的生產(chǎn)工藝流程； 要根據(jù)工藝、設(shè)備和產(chǎn)量等因素設(shè)計每一功能間的布局； 不同潔凈環(huán)境的有效隔離與保障，合理的人流、物流，產(chǎn)塵間的除塵設(shè)施和門的開閉方向、安全門的設(shè)置等等非常簡單的問題； 生產(chǎn)的設(shè)計應提前考慮企業(yè)的未來發(fā)展，車間內(nèi)可預留一定的空間。 應對建議：對凈化施工單位事前考察（樣板、基地和技術(shù)人員），通過招標確定合同，過程控制和驗收。但目前時間緊、任務(wù)多，難以保證設(shè)計質(zhì)量； 醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計院是解決工程問題的專家，不是藥品生產(chǎn)工藝的專家，不可能幫助生產(chǎn)企業(yè)在投資硬件整改的過程中同時改進生產(chǎn)工藝、降低成本； 許多企業(yè)認為一旦與專業(yè)設(shè)計院簽定了設(shè)計委托合同后，就可大撒把，對設(shè)計院過于迷信，對設(shè)計方案連起碼的論證都不進行，就著急馬上安排按圖施工，工程完工后或試生產(chǎn)后才發(fā)現(xiàn)許多完全可以在事前規(guī)避的失誤。對于生產(chǎn)的文件應為記錄依據(jù)SOP，SOP依據(jù)工藝規(guī)程；質(zhì)量管理：質(zhì)量管理包括QA和QC，審查質(zhì)量管理文件是比較全面的，應增加一個批號的管理程序，對所有的物料的批號做出統(tǒng)一規(guī)定；生產(chǎn)管理：設(shè)備操作應寫入崗位操作規(guī)程，SOP一定要放在生產(chǎn)現(xiàn)場，衛(wèi)生規(guī)程一定要放在崗位，設(shè)備的維護保養(yǎng)規(guī)程應放在崗位；銷售管理：重新帖簽的規(guī)定應制訂，對所有的采購商都應注明符合Q7A的要求，要求其在提供的標簽上注明生產(chǎn)商及地址。實施驗證未制定驗證主計劃。供應商審計應該有年度目錄。車間沒有單獨的染菌處理SOP, 染菌分析中沒有對所染菌進行致病菌還是非致病菌的鑒定方法（這在歐盟檢查是不允許的）。（對于生產(chǎn)過程中某一參數(shù)，設(shè)定的上下限為［x1,x2］，其中值為x0,根據(jù)對生產(chǎn)數(shù)據(jù)的分析，得到該參數(shù)的實際范圍為x=x0177。對于不合格品應該有產(chǎn)生的原因、解決的措施、實施的效果以及修改SOP等項目。1對于儲藏標準品的冰箱，應安裝雙向報警裝置，其校驗可用幾支溫度計測熱分布。1沒有QA對QC的審查記錄。HPLC儀器的校驗在每年進行一次省級的檢測，每3－6個月校驗一次。滅菌柜應進行熱分布試驗、挑戰(zhàn)性試驗（嗜熱牙孢桿菌）、熱穿透試驗。2成品倉庫：應該安裝空調(diào)確保成品在適宜的溫度條件下貯藏。2包材間設(shè)置的待檢區(qū)過小，待檢區(qū)與合格區(qū)可以在同一地方，待驗合格后換成合格標識，文件應該加以規(guī)定。1取樣證上的打印號碼需有備案。1對于糧食制品等大宗物料的放行，在貨位卡上附上一個放行單，標明放行物料的名稱、批號、復驗期及件數(shù)。1在危險品庫等禁止進入的崗位，應張?zhí)刂迫藛T進入的警示語。標簽：標簽檢驗后，在貨位卡應該剔除這幾張；QA對每批標簽應進行留樣。貨位架上物料不是同一種物料總是放在一個地方，要進行物料墊板的清潔（規(guī)定多長時間進行清理），對于木制墊板應該作防蟲處理，最好用塑料墊板，物料表面的清潔應在入庫的程序中加以規(guī)定。附件二 某公司顧問審查過程紀要Q7A已成為歐洲法定的GMP法規(guī)；Q7A可以促進專業(yè)技術(shù)的完善，企業(yè)應有完善的QA體制，能體現(xiàn)出QA在整個控制過程中的重要作用；QA和QC的關(guān)系：QA相當于藥政部門，QC相當于藥檢所，QC的職責很明確，即保證取樣、檢驗、報告的準確性；質(zhì)量體系的組成應涉及四個方面的問題：機構(gòu)（包括職責、權(quán)限）、工藝（寫入DMF的工藝，保證按寫入的工藝進行生產(chǎn)）、文件體系（劃分單元組織編寫，根據(jù)職責寫文件）、資源。GMP對文件的要求：所有的行為均有SOP規(guī)范；所有的行為均有記錄；重要的數(shù)據(jù)要復核，并有記錄；所有的記錄應歸檔保存，以備檢查和核對。（2）緩沖室的設(shè)計是十分重要的，不同潔凈區(qū)之間一定要有過渡的緩沖室，并且能真正起到緩沖的作用。 規(guī)定時間。1)要有專機構(gòu)專人負責。2)管理規(guī)程中要有質(zhì)量條款。14)工藝用水和潔凈級別，定期，檔案。12)陽性對照的傳代。 10)留樣及留樣條件。8)檢定菌的保存。6)關(guān)于滴定液存放，標定，發(fā)放要有記錄。2)玻璃儀器量具破損有礙質(zhì)量。 14)清場合格證不使用。12)生產(chǎn)周期不安規(guī)定。 11)稱量間衡器不合格。9)清潔方法：/清潔不徹底。7)管道漏水，廠房接縫裂。3)篩網(wǎng)裸地放置。 4)對審核批準力度不夠，只有簽字。2)方案要科學。 6)潔具的材質(zhì)，發(fā)霉。 2)工服洗滌的記錄不完全。5)取樣件數(shù)不合要求/取樣后不封存/取樣證發(fā)放不合理。 4)不經(jīng)判定就發(fā)貨。 保管，養(yǎng)護，發(fā)放等。 運行狀態(tài)運行及停用。包括4類公用，輔助，工藝，質(zhì)檢；問題包括：倉儲、質(zhì)檢布局圖、給排水、電力、設(shè)備圖紙存檔。8）如何建立培訓檔案。 5)培訓的評價和總結(jié) 6)考核不合格人員的處理 3）培訓和考核 13)審核人簽名。11)表格的實用性。 7)內(nèi)容不具體，可操作性差，語言不落實。 5)注意編制中對一切的理解。 2)分發(fā)部門和頒發(fā)部門設(shè)定不對二 、文件常有的錯誤： 2)記錄填寫：準確(帳/物/卡相符)，及時，修改方式。 1)現(xiàn)行版本文件是否在存放部門，現(xiàn)行版本是否得到批準。附件一 GMP認證中的一些經(jīng)驗一、文件：文件編寫：（2） 符合生產(chǎn)實際。QA是文件執(zhí)行中的警察。 1)內(nèi)容項目設(shè)定要合理4．檔案保存情況設(shè)備要包括公用工程，檢驗儀器 6)新老版本交替，要有批準和回收。8)用詞不規(guī)范。統(tǒng)一的文頭和格式，不要缺項。12)生效時間和批準日期的關(guān)系，矛盾。三．編制方法、主要內(nèi)容的問題：1)培訓計劃的制定：含主持，對象，內(nèi)容，時間，老師的聘任，考核方式。 2．廠房設(shè)施要有廠區(qū)布局區(qū)，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風分布圖。2）忽略動力部門的文件納入文件體系。計量狀態(tài) 4)管線標志不全。6)應作的監(jiān)測周期不出報告。 1)供應商審計，質(zhì)量評價，特殊審批。購入，儲存(特殊儲存條件，特殊藥品儲存。 3)標簽說明書的管理，文字內(nèi)容不同，數(shù)量不符，無銷毀紀錄，無指令發(fā)放。 1)供貨商審計資料不全，深度不夠。 1）缺項，應有各項衛(wèi)生制度，應有專人負責。 5)存放和碼放位置不科學，交叉污染。 6．驗證問題3)驗證報告，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計資料不全。評價和建議沒有支持的依據(jù)。5)驗證文件內(nèi)容不全。8．生產(chǎn)管理1)SOP不執(zhí)行，回答不一。4)狀態(tài)標志不全。 13)批生產(chǎn)紀錄，內(nèi)容和存檔。9．質(zhì)量管理問題 9)冰箱的管理，應有溫度計和記錄。13)取樣的件數(shù)。2)向政府報告要及時。12．自檢二|、在認證過程中，特別要注意的問題是：（1）防止交叉污染，包括不同類別藥物之間的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空氣之間的交叉污染等。（6）所有與生產(chǎn)及質(zhì)量有關(guān)的文件、竣工圖等文件。（9）水池和地漏的設(shè)置及防倒流措施（防污染措施）。不合格物料的管理程序，QA部要有批準不合格物料使用的程序。滅蠅燈的開啟時間應確定，包括夜間的規(guī)定。1液體物料的批號編制及測試：對進廠槽車進行取樣測試并進行批號編制，打至罐后，整個混合樣品的批號可按照最新的槽車批號進行編制；混合樣品打至車間后，由車間根據(jù)需要測試部分或全部項目。1QA放行章應該作改進，QA放行章上應該包括物料名