細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤靶向治療-全文預(yù)覽
【正文】 catenin 通路具有 抑制作用，誘導(dǎo)凋亡。 抗癌藥的作用 目前，有很多抗癌藥正在試驗(yàn)中，有些已被FDA批準(zhǔn)使用，其中最為突出的是非類固醇抗炎癥藥物（ NSAIDs ），包括選擇性的 COX2（環(huán)加氧酶） 抑制劑 。 此外，負(fù)調(diào)節(jié)因子 Idax、 Axam 和 ICAT可抑制 APC、 βcatenin 和 Axin 發(fā)生突變的腫瘤細(xì)胞增生，具有治療腫瘤的作用。 靶向 Wnt/ βcatenin 通路的腫瘤治療 靶向 Wnt/ βcatenin 通路的主要治療策略是增強(qiáng) βcatenin 的 蛋白酶體降解 過程， 抑制 其在細(xì)胞質(zhì) 積累 、 轉(zhuǎn)位到核內(nèi) 、激活靶基因的表達(dá)。 4. Wnt/βcatenin 信號通路與腫瘤的發(fā)生及其治療 Wnt/βcatenin 信號通路 在沒有 Wnt刺激時， βcatenin的絲氨酸 /蘇氨酸殘基被 Casein激酶 和 GSK3β磷酸化 ，支架蛋白Axin 和 APC促進(jìn) βcatenin與激酶的相互作用，這些蛋白質(zhì)分子形成 βcatenin 降解復(fù)合物， 使磷酸化的 βcatenin 被 βTrCP識別、 泛素化、 被 蛋白酶體 降解。 ? Tipifarnib 和 lonafarnib是法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，抑制 Ras法尼基化， 導(dǎo)致 Ras/MAPK信號通路的抑制。 細(xì)胞生存信號抑制劑 ? Sirolimus 及其類似物 everolimus、 temsirolimus 和 AP23573是 mTOR的小分子抑制劑。 單克隆抗體 針對 循環(huán)系統(tǒng) 生長因子 的單克隆 抗體 可降低腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的生長因子受體的活性，同時針對 生長因子受體 的 抗體 可防止受體與配體的結(jié)合和受體的激活，是防止生長信號通路激活 最源頭有效 的方法。 Raf的下游分子是 MAPK，其中最為突出重要的是 MEK1 和 MEK2，它們被Raf磷酸化而激活， 隨后它們又磷酸化激活下游分子 ERK1 和 ERK2，磷酸化的 ERK1 和 ERK2轉(zhuǎn)位到 細(xì)胞核 ， 激活 許多 核內(nèi)靶分子 。此外， 法呢基轉(zhuǎn)移酶 （ farnesyltransferase ）將法呢基轉(zhuǎn)移到 Ras的羧基端也是 Ras激活所必須 的。 雖然 Akt對細(xì)胞生存和增生起著重要的促進(jìn)作用，但單一的 Akt激活是不足以誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的，只能誘導(dǎo)細(xì)胞生存和組織增生。此外， Akt也可 上調(diào) NFκB、 激活MDM2，而促生存、抑制凋亡。 細(xì)胞內(nèi) PIP3的水平除了受 PI3K控制外，同時也受 PTEN（ phosphatase with tensin homology ）控制。與 腫瘤 發(fā)生 有關(guān) 的生長因子受體 下游信號途徑 主要有： PI3K/Akt 和 Ras/ MAPK途徑。當(dāng)有相應(yīng)的生長因子結(jié)合時，導(dǎo)致這些生長因子受體發(fā)生 自磷酸化 和 構(gòu)象變化 ，表現(xiàn)出 酪氨酸蛋白激酶活性 ，使 細(xì)胞內(nèi)的信號蛋白分子磷酸化 ，與受體復(fù)合物的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，導(dǎo)致 細(xì)胞增殖信號 的傳導(dǎo)。這種現(xiàn)象不僅存在于胚胎時期，而且在出生后仍然存在；它不僅在正常的生理?xiàng)l件下發(fā)生，而且也和某些 疾病密切相關(guān) 。 發(fā)展方向： 針對 腫瘤相關(guān)信號途徑的靶向治療 更具有發(fā)展前景。目前治療方法主要有 手術(shù)切除 、 放療 、化療 、 生物治療 和 內(nèi)分泌治療 。 一、細(xì)胞增殖信號通路與腫瘤發(fā)生及其治療 （一）細(xì)胞增殖的概念 細(xì)胞增殖（ proliferation） 是個體生長發(fā)育的重要過程之一，也是一種重要的生命現(xiàn)象。 （二）細(xì)胞增殖信號通路與腫瘤發(fā)生及其治療 生長因子受體 是細(xì)胞膜上具有 酪氨酸蛋白激酶（ RTKs） 活性的 跨膜蛋白質(zhì) 分子。從而導(dǎo)致下游 增殖信號途徑 的持續(xù)激活。激活的 PI3K催化 PIP2磷酸化成PIP3。 Akt本身也是絲氨酸 /蘇氨酸 蛋白激酶 ，是一細(xì)胞內(nèi)的 重要信號蛋白質(zhì)分子 ， Akt通過使 BAD, FKHR (forkhead transcription factors ) 和 caspase 9磷酸化 ????而使它們 失活 ，從而抑制凋亡、促進(jìn)生存。腫瘤組織中 PTEN活性的 降低 和 Akt活性的 增加 與惡性程度 增加和 病人生存 降低 相關(guān) 。激活的 生長因子受體有一 磷酸化 的細(xì)胞內(nèi)的 酪氨酸殘基 ，此殘基通過與銜接蛋白 （ adaptor protein ）如 Grb2相互作用激活Ras。
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