《細胞周期調(diào)控》ppt課件(文件)
【正文】 cyclinB的同源物，從而將細胞周期三個領(lǐng)域的研究聯(lián)系在一起。因此， CDK激酶和其調(diào)節(jié)因子又被稱作細胞周期引擎 。cyclin D cdk6分為 G1型、 G1/S型 S型和 M型 4類（見表 131）。向細胞內(nèi)注射 CyclinE的抗體能使細胞停滯于 G1期，說明細胞進入 S期需要CyclinE的參與。 Cdc20 和 Mad2蛋白位于動粒上 ， 在染色體結(jié)合有 絲分裂紡錘體前將不能從動粒上釋放 ， 由于 Mad2 與 Cdc20結(jié)合而抑制 APC的活性 。 G1周期蛋白 也通過類似的途徑降解，但其 N端沒有降解盒， C端有一段 PEST序列與其降解有關(guān) 。 圖 1325 細胞周期蛋白的降解盒與降解途徑 在蛋白質(zhì)的泛素化過程中（圖 1325）， E1（ ubiquitinactivating enzyme，泛素激活酶）水解 ATP獲取能量，通過 其活性位置的半胱氨酸殘基與泛素的羧基末端形成高能硫酯鍵而激活泛素，然后 E1將泛素交給 E2（ ubiquitinconjugating enzyme，泛素結(jié)合酶），最后在 E3（ ubiquitinligase，泛素連接酶）的作用下將泛素轉(zhuǎn)移到靶蛋白上。 CDC6是其中的一個調(diào)節(jié)因子 ，在G1期 CDC6含量瞬間提高， CDC6結(jié)合在 ORC上，在 ATP供能下，促進 6個亞單位構(gòu)成的 MCM復(fù)合體和其他一些蛋白結(jié)合到 ORC上，形成前復(fù)制復(fù)合體（ prereplicative plex， preRC）， MCM實際上就是 DNA解旋酶（ helicase）。 隨著 Mcyclin的積累，結(jié)合周期蛋白的 MCDK（ CDK1）增加，但是 沒有活性 ，這是因為 Wee1激酶將 CDK1的 Thr14和 Tyr15磷酸化的緣故，這種機制保證了 CDKcyclin能夠不斷積累，然后在需要的時候突然釋放。因此不難想象只要有少量的 CDK被 CDC25或 polo激活，立即就會有大量的 CDK被活化。細胞周期的運行，是在一系列稱為檢驗點（ check point）的嚴格檢控下進行的，當 DNA發(fā)生損傷，復(fù)制不完全或紡錘體形成不正常，周期將被阻斷。正常細胞經(jīng)放射處理后， DNA損傷會激活修復(fù)機制，如 DNA不能修復(fù)則誘導(dǎo)細胞凋亡，總之不會形成變異的細胞。 另一條是激活 Chk2，使 P53被磷酸化而激活，然后 P53作為轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致 P21的表達， P21抑制 G1S期 CDK的活性，從而使細胞周期阻斷。大多數(shù)生長因子僅由一條肽鏈組成，如 EGF、 TGFα、 FGF，而 PDGF、 NGF、 TGFβ，肝細胞生長因子 HGF由兩條肽組成。 。 如通過 ras途徑，激活 MAPK， MAPK進入細胞核內(nèi)，促進細胞增殖相關(guān)基因的表達。 生長因子不由特定腺體產(chǎn)生，主要通過旁分泌作用于鄰近細胞。其信號通路有兩條。 Four checkpoints ATM（ ataxia telangiectasiamutated gene）是與 DNA損傷檢驗有關(guān)的一個重要基因。 CDK1的調(diào)節(jié)與活化 。 CDC25可被兩種激酶激活，一是 polo激酶，另一個是 MCDK本身。其它一些 CDK也參與阻止 preRC的再次形成，從而保證了 DNA的復(fù)制當且僅當一次（圖 1326）。 五、 DNA復(fù)制當且僅當一次 (P408) DNA的復(fù)制是由起始復(fù)制點（ origins of replication）開始的，起始復(fù)制點也就是上一章提到的自主復(fù)制序列，散布在染色體上。 共價結(jié)合泛素的蛋白質(zhì)能被蛋白酶體識別和降解，這是細胞內(nèi)短壽命蛋白和一些異常蛋白降解的普遍途徑，泛素相當于蛋白質(zhì)被摧毀的標簽。 圖 1324 Cyclin B的降解途徑 分裂期周期蛋白 N端有一段序列與其降解有關(guān)，稱降解盒 (destruction box，圖 1325)。APC主要介導(dǎo)兩類蛋白降解 : Anaphase Inhibitors 和 Mitotic Cyclin. 前者維持姐妹染色單體粘連 , 抑 制后期啟動；后者的降解意味著有絲分裂即將結(jié) 束 ， 即染色體開始去凝集 ， 核膜重建 。 在 G2M期， cyclinA、 cyclinB與 CDK1結(jié)合， CDK1使底物蛋白磷酸化、如將組蛋白 H1磷酸化導(dǎo)致染色體凝縮，核纖層蛋白磷酸化使核膜解體等下游細胞周期事件。 表 131不同類型的周期蛋白 激酶復(fù)合體 脊椎動物 芽殖酵母 Cyclin CDK Cyclin CDK G1CDK Cyclin D* CDK4 、 6 Cln 3 CDK1(CDC28) G1/SCDK Cyclin E CDK2 Cln 2 CDK1(CDC28) SCDK Cyclin A CDK2 Clb 6 CDK1(CDC28) MCDK Cyclin B CDK1(CDC2) Clb 14 CDK1(CDC28) *包括 D13，各亞型 cyclin D，在不同細胞中的表達量不同，但具有相同的功效 細胞在生長因子的刺激下， G1期 cyclin D表達，并與 CDK CDK6結(jié)合，使下游的蛋白質(zhì)如 Rb磷酸化，磷酸化的 Rb釋放出轉(zhuǎn)錄因子 E2F，促進許多基因的轉(zhuǎn)錄，如編碼 cyclinE、 A和 CDK1的基因。 ② Kip(Kinase inhibition protein)：包括P21cip1 (cyclin inhibition protein 1)、P27kip1(kinase inhi
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