w11細(xì)胞增殖及調(diào)控(文件)
【正文】 is) （ 一 ） 減數(shù)分裂的特點(diǎn)及生物學(xué)意義 ? 是生殖細(xì)胞成熟過程中的特殊有絲分裂 ， 其特點(diǎn)是：一次 DNA復(fù)制連續(xù) 2次細(xì)胞分裂 ， 結(jié)果為染色體數(shù)目減半 。 1） 前期 I各期形態(tài)功能特征： 細(xì)線期：染色體是細(xì)長盤繞的單條 fibre， 其上有眾多 ch粒分布 。 終變期：染色體濃縮凝聚 ， 交叉點(diǎn)移向染色體臂端 （ 稱為端化 ） ， 核仁消失 。 ? SC主要由堿性蛋白質(zhì)組成并含有 RNA及微量的DNA， 其結(jié)構(gòu)形式為：在緊密配對的 2條同源 chr之間的間隙兩側(cè)各有一條深色的縱向分布的側(cè)生組分 ， 這 2條側(cè)生組分之間是 100nm的寬的明亮中間區(qū) ， 而中間區(qū)中央有一條較淺的縱向分布的中央組分 ， 其次 ， 在側(cè)生組分與中央組分之間又橫向排列有許多 SC—fibre所以 SC結(jié)構(gòu)像 “ 梯子 ” 。 現(xiàn)認(rèn)為 2條對應(yīng)的 DNA鏈分別由 LC fibre中央組分中 ， 出現(xiàn)斷口相互交換重組 。 第二節(jié) 細(xì)胞周期的調(diào)控 一、研究背景 ? 1970s Rao和 Johnson發(fā)現(xiàn)與 M期細(xì)胞 (Hela)融合的間期細(xì)胞染色體發(fā)生凝縮，稱為早熟凝集染色體 (prematurely condensed chromosome， PCC)。 ? 甚至不同類的 M期細(xì)胞也可誘導(dǎo) PCC產(chǎn)生，說明 M期細(xì)胞具有促進(jìn)間期細(xì)胞進(jìn)行分裂的因子，即成熟促進(jìn)因子(maturation promoting factor， MPF)。 Wee1 mutant CDC2蛋白激酶 被抑制 CDC2蛋白激酶 被激活 MPF=CDC2蛋白激酶 +clyclin B Weel 抑制 CDC2的活性 Cdc25 促進(jìn) CDC2的活性 ? 1980s Timothy Hunt發(fā)現(xiàn)海膽的卵裂過程中兩種蛋白質(zhì)的含量隨細(xì)胞周期振蕩 ， 命名為周期蛋白 (cyclin A和 B)。 ? 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn) MPF=CDC2+clyclin B Leland H. Hartwell R. Timothy (Tim) Hunt Sir Paul M. Nurse ?2022年 10月 8日美國人 Leland Hartwell、 英國人 Paul Nurse、 Timothy Hunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎 。 ? PCC現(xiàn)象不受物種分類所限制 ， 即人 、 牛 、 馬 、雞 、 魚 、 昆蟲的細(xì)胞之間都能誘導(dǎo) PCC ， 因此而言 ，MPF（ 有共性的 ） 在真核細(xì)胞中普遍存在的 。 ? 有活性的 MPF實質(zhì)是由 P34 cdc2（ ＝ CDK1 蛋白質(zhì) ） 和周期蛋白兩部分組成 ， P34 蛋白是 cdc2基因的產(chǎn)物 ， 其單獨(dú)存在時無激酶活性 ， ? M期 CDK的激活起始于分裂期 cyclin的積累。 ? 所以 P34 蛋白是 MPF的催化亞單位，而周期蛋白則是 MPF的調(diào)節(jié)亞單位。 ? 現(xiàn)認(rèn)為 :促 S期因子 SPF=周期蛋白 A+ CDK2， ? 促 M期因子 MPF=周期蛋白 B/A+CDK1。含有一段約 100個氨基酸的保守序列，稱為周期蛋白框，介導(dǎo)周期蛋白與CDK結(jié)合。 不同類型的 CDK/cyclin復(fù)合體 ? *包括 D13，各亞型 cyclin D在不同細(xì)胞中的表達(dá)量不同，但具有相同的功效。 ? 在 G2M期， cyclinA、 cyclinB與 CDK1結(jié)合， CDK1使底物蛋白磷酸化、如將組蛋白 H1磷酸化導(dǎo)致染色體凝縮，核纖層蛋白磷酸化使核膜解體。共價結(jié)合泛素的蛋白質(zhì)能被蛋白酶體識別和降解，這是細(xì)胞內(nèi)短壽命蛋白和一些異常蛋白降解的普遍途徑。 – S期檢驗點(diǎn)： DNA復(fù)制是否完成？ – G2/M檢驗點(diǎn)： DNA是否損傷？細(xì)胞體積是否足夠大？ – 中 后期檢驗點(diǎn)：紡錘體組裝檢驗點(diǎn)。 – ①激活 Chk1（ checkpoint kinase） , 使 CDC25的 Ser216磷酸化失去活性，抑制 MCDK的活性，中斷細(xì)胞周期。 ? 作用方式：旁分泌。 。 – 如通過 ras途徑，激活 MAPK， MAPK進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，激活 cmyc，myc作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn) cyclin D、 SCF、 E2F等 G1S有關(guān)的基因表達(dá)，細(xì)胞進(jìn)入 G1期。 六、生長因子對細(xì)胞增殖的影響 ? 單細(xì)胞生物的增殖取決于營養(yǎng)，多細(xì)胞生物細(xì)胞的增殖與信號途徑有關(guān)。 – 最早發(fā)現(xiàn)于毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥患者，人類中大約有 1%的人是 ATM缺失的雜合子，表現(xiàn)出對電離輻射敏感和易患癌癥。 Destruction Box in Cyclins 后期促進(jìn)因子 泛素 蛋白酶體 細(xì)胞周期的降解盒 細(xì)胞周期的多聚泛蛋白 蛋白酶體 中期 后期 末期 前期 間期 多聚泛蛋白 蛋白酶體 =周期蛋白 B+CDK1 后期促進(jìn)因子 ? 組成：感受器、信號傳導(dǎo)通路、效應(yīng)器。 – 分裂期周期蛋白 N端有一段序列與其降解有關(guān)，稱降解盒(destruction box)。 ? G1S期， cyclinE與 CDK2結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入 S期。 ? 已知 30余種，在脊椎動物中為 A1 B13 、 C、 D1E1 F、 G、 H等
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