當代藥物科學-3-4章(文件)
【正文】 過去是根據氫譜的上峰的積分面積并結合已知的分子式求得每個信號所相當的氫的個數，現在 1H–NMR可以直接給出每個信號代表的質子的個數，并可以直接獲得分子中總的質子數。按間隔鍵的多少可分為偕偶、鄰偶及遠程偶合。 13CNMR譜中 13C 13C之間的偶合很弱，一般不予考慮，而 1H13C之間的偶合作用卻很強。 1711年由洪遵所著《集驗方》一書，記載了用升華法制備純化樟腦的過程。 (二 )天然藥物化學研究手段的發(fā)展 第六節(jié) 天然藥物化學的發(fā)展 對活性顯著的天然化合物進行結構修飾與改造，降低其毒性、改善其生物利用度、增強天然化合物的活性，是創(chuàng)造新藥的重要途徑。 1805年德國人塞圖爾從鴉片中分離得到嗎啡。 包括：同核的 1H 1H化學位移相關（ 1H 1HCOSY） 譜，異核的13C 1HCOSY譜、以及 NOESY（ 示氫核之間的 NOE關系）譜等。 13CNMR在確定化合物結構時比 1H–NMR起著更為重要的作用 。裂分間的距離稱為偶合常數。在一定的外磁場作用下其回旋頻率也不同，因而需要相應頻率的射頻磁場才能發(fā)生共振而得到吸收信號。 1H–NMR和 13CNMR， 能提供分子中有關氫及碳原子的類型、數目、互相連接方式、周圍化學環(huán)境以及構型、構象等結構信息。 第五節(jié) 天然藥物化學成分結構鑒定方法簡介 （ IR） 利用分子中價鍵的伸縮及彎曲振動在 4000~625cm1紅外區(qū)域引起的吸收，而測得的吸收圖譜。 從氫核磁共振波譜和碳核磁共振波譜中可直接獲得碳氫的個數，再結合質譜給出的分子量的信息，就可以得到氧的個數，用這種方法也能確定化合物的分子式。 ，或結構片段，或基本骨架。 3. 其他方法 組織破碎提取法 ——熱不穩(wěn)定而溶于水的成分 壓榨法 ——新鮮原料成分提取 超臨界流體萃取法 (Supercritical Fluid Extraction， SFE)——利用超臨界流體，即溫度和壓力略超過或靠近超臨界溫度 (Tc)和臨界壓力(pc)、 介于氣體和液體之間的流體，作為萃取劑，從固體或液體中萃取出某種高沸點或熱敏性成分 第四節(jié) 天然藥物化學成分提取分離方法簡介 （一）提取 1. 溶劑法 （ 1）酸堿溶劑法 將總提取物按酸性、堿性、中性進行分離 難溶性有機堿與酸成鹽而溶于水 難溶性具羥基、酚基成分與堿成鹽而溶于水 （ 2）溶劑分配法 利用混合物中各組分在兩相溶劑中分配系數差進行分離純化 第四節(jié) 天然藥物化學成分提取分離方法簡介 （二）分離純化 中性鉛鹽沉淀法 ——含羧基、鄰二酚羥基化合物 堿式鉛鹽沉淀法 ——羧基、鄰二酚羥基、單酚羥基 3. 層析分離法 利用混合物中各成分在不同的兩相中吸附、分配及其親和力的差異進行分離 特點：分離效率高、易獲得純品 第四節(jié) 天然藥物化學成分提取分離方法簡介 （二）分離純化 （ 1）柱層析法 利用吸附劑（固定相）對混合物中各成分吸附能力的差別，當洗脫劑（流動相）洗脫時，其遷移速度的不同達到分離目的 （ 2）聚酰胺層析 固定相：聚酰胺粉末 溶劑對聚酰胺洗脫能力：水 甲醇（乙醇） 丙酮 稀氫氧化鈉液或稀胺溶液 甲酰胺或二甲基甲酰胺 尿素水溶液 （ 3）離子交換層析法 在流動相（水或含水溶劑）中存在的離子性物質與固定相（離子交換樹脂）進行離子交換反應被吸附的分離方法 影響因素： ①交換溶液酸堿度大小 ②交換樹脂規(guī)格 第四節(jié) 天然藥物化學成分提取分離方法簡介 （ 4）凝膠過濾層析 又稱分子篩過濾、排阻層析，將含有大小不同分子的混合物樣品溶液，通過多孔性凝膠（固定相），用洗脫劑按分子量由大到小依次洗脫的分離方法 例如：葡聚糖凝膠 適用于蛋白質、核酸、多糖、甾體的脫鹽精制與分離 第五節(jié) 天然藥物化學成分結構鑒定方法簡介 化合物的純度測定 結構研究的主要程序 結構研究中采用的主要方法 從天然物中分離到化合物單體后 ,需進行結構鑒定 ,方法有波譜法 ,化學法 ,文獻調研等。 一、創(chuàng)制新藥和發(fā)現先導化合物的新理論、新方法、新途徑 1. 合理藥物設計 1) 以受體為設計靶點 2) 以酶為設計靶點 3) 以離子通道為設計靶點 4) 以核酸為設計靶點 第七節(jié) 藥物化學進展 以基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程和酶工程為主體的現代生物技術 基因重組人胰島素、單克隆抗體等的產生 一、創(chuàng)制新藥和發(fā)現先導化合物的新理論、新方法、新途徑 第七節(jié) 藥物化學進展 （ binatorial chemistry） 將一些基本的小分子通過化學或生物合成的程序裝配成不同的組合，建立化學分子庫，從中進行高通量篩選，找到具有生物活性的先導化合物。實驗證明軟藥 N十四烷酰氧甲基吡啶鎓的毒性比西吡氯胺低 40倍。軟藥在體內容易被代謝失活，半衰期短。 第六節(jié) 新藥開發(fā)的途徑和方法 （六）組合化學方法產生先導物 組合化學（ Combinatorial chemistry） 方法可在短期內生成數目巨大的化合物庫，配合高通量篩選（ highthroughput screening, HTS）， 為人們提供了發(fā)現和優(yōu)化先導化合物的新途徑。以磺胺類藥物為先導物進行結構優(yōu)化，發(fā)展了碳酸酐酶抑制劑類利尿藥。將雙青青蒿素制成琥珀酸單酯鈉鹽稱為青蒿琥酯 ,可制備注射劑，用于危重的腦型瘧疾。 第六節(jié) 新藥開發(fā)的途徑和方法 新藥設計（ drug design） 運用藥物構效關系規(guī)律，尋求新的顯效結構類型，設計獲得高效低毒、便于服用的新藥（新的化學結構）。 第四節(jié) 有機藥物的化學
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