【正文】 近年來(lái)增長(zhǎng)最快的行業(yè)之一，而醫(yī)藥中間體的增長(zhǎng)是精細(xì)化工行業(yè)獲得成功的一個(gè)主要因素。 藥品市場(chǎng)的發(fā)展帶動(dòng)了與之配套的醫(yī)藥中間體的發(fā)展。醫(yī)藥品種繁多。在 24大類原料藥中，抗感染藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和維生素類藥產(chǎn)量最大，在24大類中分別占 %、 %和 %，它們也是出口量最大的原料藥類別。 AE活性脂又名氨噻肟活性硫脂，巰基雜環(huán)活性脂，化學(xué)名為 2（ 2氨基噻唑 4基） （順式） 2甲氧亞胺乙酰硫代苯并噻唑，淡黃色針狀結(jié)晶，是制造頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢他美（脂）、頭孢地嗪等頭孢類抗生素的主要原料。目前，在我國(guó)各級(jí)醫(yī)院中，頭孢類抗生素藥物的使用率已達(dá) %。 公司適時(shí)提出新上抗生素中間體項(xiàng) 目，不但可以緩解國(guó)內(nèi)頭孢類抗生素藥物的需求，同時(shí)還為企業(yè)創(chuàng)造一定的經(jīng)濟(jì)效益，解決部分勞動(dòng)力的就業(yè)問(wèn)題，具有一定的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。 （ 2）本工程是工業(yè) 園區(qū)新建工程，本項(xiàng)目能較好利用金鐸醫(yī)藥科技有限公司鄰廠的公用工程設(shè)施，大大減少了項(xiàng)目的投資，建廠條件較好，投資見效快。山東是化工大省，淄博及周邊地市有眾多的化工生產(chǎn)裝置和化工商貿(mào)市場(chǎng)，完全可以滿足本項(xiàng)目生產(chǎn)需要。 輔助生產(chǎn)設(shè)施和公用工程設(shè)施包括：總圖運(yùn)輸、供配電、界區(qū)內(nèi)供排水及循環(huán)水裝置、蒸汽鍋爐及 供熱系統(tǒng)、制冷站、污水處理站（預(yù)處理系統(tǒng)）、界區(qū)內(nèi)供電及道路照明、裝置電信、原料產(chǎn)品罐區(qū)、原料產(chǎn)品倉(cāng)庫(kù)、控制室、化驗(yàn)室、技術(shù)研發(fā)中心、辦公室、生活中心等。然后向反應(yīng)釜中加入少量的稀硝酸及氫氧化鈉。蒸發(fā)母液回收其中的異丙醇和多出的水分再回收利用。然后加入一定量的氨噻肟酸，滴加三乙胺反應(yīng)，加入精品 DM，滴加亞磷酸三乙酯反應(yīng)，結(jié)晶，維持一定的時(shí)間后，降溫至一定的溫度，放料至離心機(jī)進(jìn)行過(guò)濾、洗滌、干燥，最后采用甲醇洗滌、真空干燥。 根據(jù)產(chǎn)品的市場(chǎng)容量、現(xiàn)有技術(shù)水平，并考慮資金籌措及原材料、協(xié)作配套條件的可行性，本項(xiàng)目各裝置建設(shè)規(guī)模分別為： 醫(yī)藥級(jí)精品 DM： 2020t/a（包括三條 DM生產(chǎn)線：雙氧水法 1000t/a、甲苯法 500t/a、氧氣法 500t/a）； AE活性脂： 500t/a； 頭孢吡肟鹽酸鹽： 100t/a。 （ 4） 固體廢物：生活垃圾； （ 5） 噪聲：主要來(lái)自風(fēng)機(jī)、攪拌、泵等的機(jī)械噪聲。初期雨水和被污染的 “清 凈下水 ”暫存在事故水池中，根據(jù)水質(zhì)情況集中處理，回收使用或經(jīng)本項(xiàng)目污水處理站處理后送工業(yè)園區(qū)污水處理廠集中處理。 （ 5）硝酸鈉：在雙氧水法 DM裝置生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的硝 酸鈉回收后作為副產(chǎn)品外銷。主要生產(chǎn)裝置及公用工程為 24小時(shí)連續(xù)運(yùn)行，采用四班三運(yùn)行制；管理人員采用白班兼值班制， 8小時(shí)工作制，按每周工作日五天考慮；其它輔助人員及后勤人員為白班制。操作人員應(yīng)具有較高的文化知識(shí)和專業(yè)技能，可以從職業(yè)學(xué)院和中專招聘，進(jìn)廠后進(jìn)行三級(jí)教育，技術(shù)培訓(xùn)合格后方可上崗。 總投資及資金來(lái)源 本項(xiàng)目總投資為9500萬(wàn)元。財(cái)務(wù)分析表明，項(xiàng)目全部投資所得稅后財(cái)務(wù)凈現(xiàn)值為 萬(wàn)元，財(cái)務(wù)內(nèi)部收益率為 ％，投資回收期為 (不含建設(shè)期，動(dòng)態(tài) ) ，年均盈虧平衡點(diǎn) %，預(yù)測(cè)各項(xiàng)財(cái)務(wù)指標(biāo)良好，盈虧平衡點(diǎn)比較安全。項(xiàng)目是可行的。 (4) 生產(chǎn)過(guò)程中要確保產(chǎn)品的質(zhì)量，盡量降低有害物質(zhì)的含量，保證產(chǎn)品在使用過(guò)程中的安全無(wú)害。在醫(yī)藥合成領(lǐng)域里， DM作為一種新的醫(yī)藥中間體，在 β內(nèi)酰胺合成中，替代 (PyS)2，以四種 β氨基酸為原料進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，成 功地合成了 β內(nèi)酰胺化合物。 頭孢吡肟鹽酸鹽是合成第四 代頭孢藥物頭孢吡肟的主要原料，頭孢吡肟是 20世紀(jì) 90年代上市的第四代注射用頭孢菌素類抗生素，具有廣譜高效的抗菌活性和對(duì)細(xì)菌 β內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性，目前已被用于防治多種細(xì)菌感染性疾病。如何利用我們已有的上風(fēng)把握這個(gè)巨大的市場(chǎng)，這對(duì)抗生素中間體生產(chǎn)行業(yè)提出了新的發(fā)展要求。 2020年珠海聯(lián)邦制藥成功投產(chǎn)酶法 7ACA，年產(chǎn)能 600噸。自 2020年以來(lái)，藥用 DM的原料價(jià)格下降了 20%，產(chǎn)品銷售價(jià)格上升了 20%。β內(nèi)酰胺類抗生素具有高效、低毒、廣譜等優(yōu)點(diǎn)，是國(guó)內(nèi) 外抗生素發(fā)展的主流品種。以橡膠促進(jìn)劑 DM精制或以橡膠助劑 M氧化合成本品，比進(jìn)口的售價(jià)低，完全可代替進(jìn)口，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。 由于行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致的技術(shù)革新，在 20202020 年經(jīng)歷了該產(chǎn)品的洗牌，現(xiàn)在只有 45家月產(chǎn)量在 30 噸以上的公司在維持生產(chǎn)，而其它小 型生產(chǎn)廠家都己經(jīng)被淘汰出局。 頭孢吡肟鹽酸鹽 頭孢吡肟鹽酸鹽是合成第四代頭孢藥物頭孢吡肟的主要原料，頭孢吡肟（ cefepime)是 20 世紀(jì) 90 年代上市的第四代注射用頭孢菌素類抗生素，具有廣譜高效的抗菌活性 和對(duì)細(xì)菌 β內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性，目前己被用于防治多種細(xì)菌感染性疾病。據(jù)統(tǒng) ?頗耆 課 ?200 噸，成為抗感染藥增長(zhǎng)最快的品種；注射粉針 。目前醫(yī)藥級(jí) DM國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求在 3萬(wàn)噸 /年， AE活性脂國(guó)內(nèi)市場(chǎng)要求在 2萬(wàn)噸 /年，市場(chǎng)前景十分廣闊。 影響價(jià)格的因素 a)國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品產(chǎn)量增長(zhǎng)幅度的不斷提高是影響國(guó)內(nèi)抗生素中間體價(jià)格及市場(chǎng)的主要因素。 d)產(chǎn)銷間運(yùn)距。 （ 2）AE活性脂 AE活性脂的價(jià)格受原料氨噻肟酸、精品 DM 以及亞磷酸三乙酯的價(jià)格影響較大。頭孢吡肟鹽酸鹽產(chǎn)品的價(jià)格會(huì)隨著上述主要原料價(jià)格的波動(dòng)而波動(dòng)。 品的競(jìng)爭(zhēng)力分析 目前國(guó)內(nèi)頭孢類醫(yī)藥中間體產(chǎn)品存在一個(gè)主要的問(wèn)題，就是顏色間題，而本公司擬投入生產(chǎn)的產(chǎn)品顏色淺，其他廠家顏色大部分是 4A5A，而本公司的產(chǎn)品基本在 3A；由于該公司對(duì)工藝進(jìn)行了優(yōu)化，改善了反應(yīng)、結(jié)晶條件，使得產(chǎn)品含量高，在后續(xù)處理、除菌、過(guò)濾采用不堵過(guò)濾器，大大縮短了過(guò)濾時(shí)間，減少了由此引起的顏色加深、含量降低等缺點(diǎn)，用戶對(duì)該公司的小試樣品給予了充分肯定。 營(yíng)銷等方面的優(yōu)劣勢(shì)分析 本公司所聘工程技術(shù)人員及業(yè)務(wù)人員具有多年的醫(yī)藥中間體生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和豐富的醫(yī)藥中間體銷售經(jīng)驗(yàn)。所以，本項(xiàng)目及產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)是明顯的。如果原材料價(jià) 格升高、而產(chǎn)品價(jià)格又不相應(yīng)提高，就會(huì)降低企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。 3 產(chǎn)品方案及生產(chǎn)規(guī)模 根據(jù)山東金鐸醫(yī)藥科技有限公司自身目前的情況和發(fā)展規(guī)劃要求，確定新建項(xiàng)目產(chǎn)品方案為：醫(yī)藥級(jí)精品 DM、 AE活性脂和頭孢吡肟鹽酸鹽?，F(xiàn)就如下幾個(gè)方面進(jìn)行分析比較。以下就技術(shù)的可靠性方面加以說(shuō)明。通過(guò)在實(shí)踐中不斷摸索，技術(shù)上已經(jīng)非常成熟、可靠。 c關(guān)于關(guān)鍵設(shè)備的引進(jìn) 基于我國(guó)目前材料生 產(chǎn)和設(shè)備制造的能力，所有的裝備和材料均無(wú)需引進(jìn)，國(guó)內(nèi)已有成熟的制造經(jīng)驗(yàn)，完全可以立足于國(guó)產(chǎn)化。 產(chǎn)品方案是否符合國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策、行業(yè)發(fā)展規(guī)劃、技術(shù)政策、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和國(guó)家清潔生產(chǎn)的要求 針對(duì)該產(chǎn)品方案，經(jīng)檢索國(guó)家相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策，行業(yè)發(fā)展規(guī)劃、技術(shù)政策、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整目錄和清潔生產(chǎn)的要求等文件，該項(xiàng)目不屬于《淘汰落后生產(chǎn)能力、工藝和產(chǎn)品的目錄》中的項(xiàng)目及中華人民共和國(guó)經(jīng)濟(jì)貿(mào)易委員第 14號(hào)令《工商投資領(lǐng)域制止重復(fù)建設(shè)目錄》中的項(xiàng)目，因此不屬于 “制止類 ”項(xiàng)目，符合國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策要求。 工業(yè)橡膠硫化促進(jìn)劑 DM國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)方法目前有以下幾種： （ 1）亞硝酸鈉法生產(chǎn) DM 在促進(jìn)劑 M和亞硝酸鈉的水溶液中滴加硫酸，在一氧化氮的存在下通入空氣，在適合的溫度下發(fā)生氧化反應(yīng)制得促進(jìn)劑DM。此方法是工業(yè)上應(yīng)用最廣泛的生產(chǎn)方法。同時(shí)溴氧化劑可以使用電化學(xué)方法再生，重復(fù)使用，降低了產(chǎn)品成本。 （ 4）用雙氧水作氧化劑制備 DM 此類方法由于原料來(lái)源、溶劑等各不相同，制備條件也不盡相同，產(chǎn)品質(zhì)量稍異。反應(yīng)后經(jīng)后處理可得純度達(dá) %的產(chǎn)品 DM。當(dāng)加入 %%(質(zhì)量，以 M為基準(zhǔn) )的 C710合成脂肪醇和單寧 DC10混合物 (醇 :單寧＝ :1)時(shí)，向母液中加入酸 (AcOH)或堿 (KOH)，調(diào)節(jié)溶液 pH值為 ，反應(yīng)一定時(shí)間后，經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥得成品 DM。在探索用 KINa I/ 丙酮體系對(duì)活性亞甲基化合物進(jìn)行電解氧化偶聯(lián)反應(yīng)的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)該體系對(duì)酸性在 pKa=7～ 15 的底物偶聯(lián)效果良好，考慮到 2巰基苯并噻唑的酸性在該范圍內(nèi)，因而用該體系對(duì) 2巰基苯并噻唑的電偶聯(lián)進(jìn)行了試探，偶聯(lián)效果良好。 1H NMR ,δ: 7. 11(t) ， 7. 47 (d) ,7. 90 (d) . MS ( m/ z ) :332 (100 %) ,268 ,166 (97 %) ,108。此 外反應(yīng)過(guò)程中的水的濃度相對(duì)于母液達(dá)到 10%時(shí)（重量比）應(yīng)及時(shí)從母液中除去。 （ 7）其他方法 在催化劑存在的有機(jī)溶劑里，在一定溫度下氧化 M制 DM。 在 M的環(huán)己烷溶液中加入 KI，并通入 O3可以把 M氧化成 DM，降低溫度至 0℃ 左右可提高該反應(yīng)的選擇性。 根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的性能要求，結(jié)合公司實(shí)際和反應(yīng)過(guò)程的特點(diǎn)，本項(xiàng)目各產(chǎn)品采用的技術(shù)方案為： （ 1）精制 DM（雙氧水法）：將 M、水和異丙醇配成漿態(tài)投入反應(yīng)釜中。將增濃的洗滌液混入母液。 （ 4） AE活性脂：在常壓反應(yīng)釜內(nèi)首先加入一定量的溶劑二氯甲烷、丙酮，開啟攪拌。打開反應(yīng)罐罐底閥分出水層，合并水相，加活性炭脫色，進(jìn)行脫碳?jí)簽V，滴加丙酮。 本項(xiàng)目建設(shè)規(guī)模及生產(chǎn)線設(shè)置情況如下： 1000t/a醫(yī)藥級(jí)精制 DM（雙氧水法）生產(chǎn)線 1條、 500t/a醫(yī)藥級(jí)精制 DM（甲苯法）生產(chǎn)線 1條、 500t/a醫(yī)藥級(jí)精制 DM（氧氣法）生產(chǎn)線 1條、 500t/a AE活性脂生產(chǎn)線 1條、 100t/a頭孢吡肟鹽酸鹽生產(chǎn)線 1條。 DM（氧氣法）工藝特 點(diǎn) 本項(xiàng)目采用青島科技大學(xué)研究開發(fā)的最新技術(shù)，屬第三代清潔生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)原料主要有 M（二巰基苯并噻唑）、氧氣、一氧化氮，該生產(chǎn)工藝采用國(guó)際上先進(jìn)的催化 氧化生產(chǎn)工藝和異丙醇作溶劑，采用氧氣氧化 M，利用一氧化氮作催化劑，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)三廢排放，屬于綠色清潔化生產(chǎn)工藝。母液中的甲苯回收后循環(huán)使用。對(duì)溶劑實(shí)行與環(huán)境隔絕，減少對(duì)工作人員的有害影響，有效地回收再利用。 7MPCA的合成則采用三甲基碘硅烷作催化劑來(lái)制備。 項(xiàng)目工藝流程簡(jiǎn)述： 1）精制 DM（雙氧水法）： ① 稱量一定數(shù)量的原料 M和液堿，倒入溶解釜， M與堿反應(yīng)生成 M的鈉鹽溶液，按工藝要求升溫至 60℃ ，保持一定溫度攪拌 20分鐘，進(jìn)行真空蒸餾，壓濾，將料液打入中和釜。 ⑤ 氧化完成后，開啟離心機(jī)、洗滌，達(dá)到規(guī)定要求后卸料。然后向反應(yīng)器中加少量的 N0。 3）精制 DM（甲苯法）： ① 將粗品 DM用提升機(jī)提到三樓平臺(tái)，投入溶解釜進(jìn)行溶解，溶解溫度 120℃ 左右，在溶解過(guò)程中通過(guò)排空管至冷凝器，將排空的溶劑通過(guò)冷凝器冷凝后進(jìn)行分水回流。 ④ 在烘干過(guò)程中采用雙錐回轉(zhuǎn)式真空干燥機(jī)，用列管式冷凝器進(jìn)行冷卻回收溶劑，干燥完成后進(jìn)行粉碎、包裝。 反應(yīng)方程式如下： 5）溶劑回收流程 ① 甲醇的回收 甲醇主要用于淋洗，含有二氯甲烷、丙酮和水，因?yàn)榧状己退纬晒卜形?，普通精餾方法難以分離，該項(xiàng)目采用萃取精餾方法。密切關(guān)注塔底液位，不定時(shí)排放廢渣。 6）頭孢吡肟鹽酸鹽生產(chǎn)工藝 ① 7MPCA合成工序 開啟反應(yīng)罐攪拌，加入三氟三氯乙烷，依次加入 7ACA、六甲基二硅胺烷，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入三甲基碘硅烷，回流反應(yīng) 10小時(shí)。壓濾完畢，滴加丙酮，控制滴加速度。 ③ 頭孢吡肟鹽酸鹽合成工序 加入純化水，加入 7MPCA，降溫，滴加氫氧化鈉，控制 PH=177。 ④ 頭孢吡肟鹽酸鹽結(jié)晶、離心、干燥工序 PH穩(wěn)定后，把料液繼續(xù)降溫至 5℃ 以下，滴加丙酮， 15 分鐘以內(nèi)滴完，滴完后養(yǎng)晶 i個(gè)小時(shí)。其中醫(yī)藥級(jí)精品 DM產(chǎn)品 ，其產(chǎn)品 36t/a用于頭孢吡肟鹽酸鹽的生產(chǎn)。 術(shù)方案 自控水平和主要控制方案 為了提高 產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量、降低成本、減輕操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度、確保安全生產(chǎn)，并盡可能地實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的優(yōu)化控制，根據(jù)本項(xiàng)目裝置較多、檢測(cè)控制回路較多的特點(diǎn)，本工程采用分散型計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng) (DCS)。主要設(shè)置了物料配料進(jìn)料、出料及聯(lián)鎖；輸送設(shè)備、攪拌設(shè)備的程序啟停；反應(yīng)釜時(shí)間程控、溫度調(diào)節(jié)系統(tǒng)；貯罐液位及聯(lián)鎖系統(tǒng)以及水、汽、氣等能源計(jì)量系統(tǒng)。其自動(dòng)化水平將使操作人員在控制室內(nèi)即可實(shí)現(xiàn)對(duì) DM、 AE活性脂、 頭孢吡肟鹽酸鹽生產(chǎn)設(shè)備及其附屬系統(tǒng)的啟動(dòng)、停止和正常運(yùn)行工況的監(jiān)視、控制和調(diào)整。 （ 2）操作制度：四班三運(yùn)轉(zhuǎn)，每班工作 8小時(shí)，年運(yùn)行時(shí)間 330天。 物料平衡 物料平衡見圖 41~5。對(duì)料液進(jìn)行減壓蒸餾。 洗滌完畢把料移至干燥器進(jìn)行干燥，熱水溫度 35177。打開 反應(yīng)罐罐底閥把水層用泵分離到反應(yīng)罐中，合并水相。啟動(dòng)丙酮物料泵向丙酮精餾塔內(nèi)打入丙酮，約占塔釜體積的70%，打開蒸汽，蒸汽上升，很快有回流，開始完全回流，塔平衡 2 小時(shí)，開始加大進(jìn)料量，加大蒸汽量，控制塔頂、塔中和塔底的溫度，調(diào)整采出量和蒸汽用量。 ② 二氯甲烷的回收 母液中主要含二氯甲烷等，由二氯甲烷回收泵送至二氯甲烷回收釜，用蒸汽加熱，氣體進(jìn)入二氯甲烷冷凝器用循環(huán)冷卻水和低溫鹽水兩級(jí)冷凝，冷凝后的二氯甲烷返回生產(chǎn)工序循環(huán)使用。然后加入一定量的氨噻肟酸，滴入三乙胺反應(yīng)，加入高品質(zhì) DM，滴加亞磷酸三乙脂反應(yīng)、結(jié)晶，維持一定的時(shí)間后，降溫至一定的溫度（ 0℃ ），放料至離心機(jī) 進(jìn)行過(guò)濾、洗滌以及干燥，采用甲醇洗滌，真空干燥。往結(jié)晶釜放料時(shí)通過(guò)排空冷凝器，經(jīng)冷卻自動(dòng)回流至儲(chǔ)罐。母液循環(huán)使用。 ⑦ 開啟蒸餾系統(tǒng)，回收溶劑，回收的溶劑套用，分出的水分 用于洗滌