【正文】 Inhale 公司專門研究多肽和蛋白質(zhì)等大分子藥物肺部給藥系統(tǒng) ,該公司研制的給藥裝置包括一個(gè)透明的容器 ,用藥前 ,藥物粉末先進(jìn)入該容器形成煙霧 ,病人從吸口將此煙霧吸入肺部。研究表明 , Lispro 皮下注射后 15 min 起效 , 1 h 達(dá)高峰作用時(shí)間 ,維持作用時(shí)間 24 h。 電噴霧劑 由 Novo Nordisk公司開發(fā)的胰島素吸入劑使用了 Aradigm電噴霧裝置 ,其Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明 ,與飯前 2 小時(shí)皮下給藥相比 ,于飯前吸入該胰島素產(chǎn)品可得到同樣的降血糖效果。該產(chǎn)品裝置的工作原理是 ,以電池為電源 ,將液體藥物噴射成 16常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 共 26 頁(yè) 第 9 頁(yè) μ m 的微小霧滴 ,氣霧被吸入肺泡后 ,其中藥物經(jīng)吸收而發(fā)揮作用。該公司于 1998 年底宣布開始此胰島素吸入劑臨床點(diǎn)進(jìn)行 ,收試對(duì)象包括 1 型和 2 型糖尿病病人。其胰島素產(chǎn)品于 1996 年開始進(jìn)入臨床研究 ,1998 年 9月該產(chǎn)品的Ⅱ期臨床結(jié)果顯示 ,其對(duì) 1型和 2型糖尿病人有很好的治療效果 [13]。 肺部吸入給藥 肺部給藥具有如下優(yōu)點(diǎn) :①肺的表面積巨大 ,藥物可迅速到達(dá)肺部 ,不僅可使小分子藥物快速吸收 ,也使多肽類藥物和大分子藥物的吸收成為可能 ,且因無(wú)消化酶作用 ,可避免藥物遭到破壞 ,所以即使吸收速率很小的藥物也因接觸時(shí)間較長(zhǎng)而使吸收量增加 ,再者由于首過(guò)效應(yīng)小 ,提高了藥物的生物利用度 。Venugopalan[18]等經(jīng)乳化內(nèi)相蒸發(fā)法制備了含胰島素的毫微粒 ,是一些三維結(jié)構(gòu)一致的顆粒 ,其黏附性使頰黏膜吸收容易進(jìn)行。 透皮制劑 透皮貼劑 Guo[16]等制備了含有胰島素的可變形卵磷脂泡 ,并研究了這些卵磷脂泡對(duì)水溶性蛋白質(zhì)的促透作用。 常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 共 26 頁(yè) 第 7 頁(yè) 口服制劑 研究者們主要利用諸如表面活性劑、水楊酸制劑、脂質(zhì)體、酶抑制劑、乳劑、納米顆粒等各種載體減少胃腸道對(duì)胰島素的破壞、降解 ,促進(jìn)吸收。傳統(tǒng)的中長(zhǎng)效胰島素制劑 (NPH, Lente)在持續(xù)穩(wěn)定供給胰島素方面有問(wèn)題 ,即胰島素的吸收或呈高峰或呈峽谷 ,這是導(dǎo)致對(duì) IDDM 血糖控制不穩(wěn)定性的重要因素之一。國(guó)外有關(guān)公司已開發(fā)上市 2 種干粉吸入式胰島素新制劑： (1)速效胰島素干粉吸入劑 Humalog(美國(guó)禮來(lái)公司開發(fā)上市， 2020 年銷售額達(dá) 億美元 )； (2)長(zhǎng)效胰島素干粉吸入劑Humulin，由安萬(wàn)特 (Aventis)公司、 Inhale 治療劑公司和輝瑞公司共同開發(fā)的吸入型人胰島素 (Exubera)。 糖尿病人需要更接近生理狀態(tài)、使用方便的胰島素制劑。 用 X 線衍射法測(cè)出豬胰島素晶體的立體結(jié)構(gòu)為 (中國(guó)， 1971)：六個(gè)胰島素分子和兩個(gè)鋅離子的胰島素六聚體 （圖 22） 。 通過(guò)對(duì)胰島素新劑型的相關(guān)研究，開發(fā)出糖尿病病人適合的給藥 途徑的胰島素劑型，改變給藥途徑使胰島素作為外源藥物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，如肺部吸入給藥制劑。胰島素的血漿半 衰期小于 9 分鐘 ,研究發(fā)現(xiàn)胰島素的作用持續(xù)時(shí)間與注射劑量并不成正比關(guān)系 ,而是與劑量的對(duì)數(shù)成線性關(guān)系 ,也就是胰島素在肝臟中的失活速率與體循環(huán)血液中濃度成正比。由于胃腸道酶的破壞作用以及強(qiáng)烈的肝臟首過(guò)效應(yīng) ,使其很難通過(guò)口服途徑起到良好效果。 近年來(lái)胰島素新劑型的開發(fā)和研究取得了很大的進(jìn)步，具有代表性和應(yīng)用前景看好的胰島素新制劑，如新型注射劑、肺部吸入給藥制劑、 口服或口腔黏膜吸收給藥制劑、鼻腔給藥的氣霧劑、植入劑和透皮制劑等。本課題針對(duì)市場(chǎng)現(xiàn)有胰島素存在的不足，意在開發(fā)出一種新劑型，研制使用方便、療效確切、安全可靠的胰島素新劑型，肺部吸入給藥制劑。其他一些給藥途徑如鼻腔、舌下、直腸及皮膚等也有研究 ,但均吸收不完全或不確定 ,至今尚未有突破。 重癥病人每天需注射 24 次 ,為了減少頻繁注射引起的痛苦與不便 ,除速效型普通胰島素針劑外 ,還開發(fā)了中效和長(zhǎng)效兩種劑型 ,即便是長(zhǎng)效針劑 ,患者也需要至少每隔 36h 注射一次 ,治療仍不方便 ,長(zhǎng)期注射還會(huì)引起許多不良反應(yīng)如 :胰島素浮腫、低血糖反應(yīng)、肥大性脂肪、營(yíng)養(yǎng)不良及皮下脂肪萎縮等等。肺部吸入給藥制劑特點(diǎn)：與注射劑相比，吸入劑使用方便，無(wú)痛苦，且能達(dá)到與注射劑相同的療效 ,更易為病人接受。 兩個(gè)胰島素分子形成二聚體，三個(gè)二聚體圍繞著三重軸形成對(duì)稱排列的六聚體。 利用基因重組技術(shù)，修飾胰島素的氨基酸組合： 20 世紀(jì)末 —— 人胰島素類似物研制成功 圖 21 牛胰島素晶體結(jié)構(gòu)模型 常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 共 26 頁(yè) 第 6 頁(yè) 圖 22胰島素六聚體的三維結(jié) 構(gòu)圖 短期內(nèi)重組人胰島素將繼續(xù)取代動(dòng)物胰島素； 400U/10ml1 和 300U/3ml1仍為胰島素的主流規(guī)格；中效胰島素仍最受歡迎。 預(yù)計(jì)在不遠(yuǎn)的將來(lái)，形形色色的非注射型精確釋藥人胰島素將成為降血糖領(lǐng)域的暢銷商品，而傳統(tǒng)的注射劑將逐淡出舞臺(tái)；與此同時(shí)，傳統(tǒng)的口服降糖藥物也將因?yàn)榀熜б约案巍⒛I毒性的原因而失去部分市場(chǎng)。理想的長(zhǎng)效制劑應(yīng)吸收緩慢、恒定 ,沒有血中峰值 ,低血糖風(fēng)險(xiǎn)低 ,良好的血糖控制 ,以及長(zhǎng)的半衰期 ,適宜每日 1 次給藥。近年來(lái) ,胰島素的口服制劑出現(xiàn)了重大突破 ,多種產(chǎn)品相繼進(jìn)入臨床研究?？勺冃涡∨蒿@透明膠體狀分散 ,粒子大小大約為 87. 1 nm,多分散性指標(biāo)為 15. 6%,包埋效果為 81%。體外試驗(yàn)表明 ,藥物顆粒具有生物黏附性 ,并且藥物可以從中釋放 ,在糖尿病大鼠的體內(nèi)試驗(yàn) ,給藥 7 h后 ,表現(xiàn)為明顯的血糖下降 ,且無(wú)低血糖危險(xiǎn)。②胰島素從肺部的快速吸收不僅可形成較高的脈沖濃度 ,符合內(nèi)源性胰島素的釋放特征和人體的正常需要 ,并且可以在飲食的同時(shí)應(yīng)用 ,避免了有些劑型必須在飯前 2 小時(shí)使用的限制 ,從而使用藥更加方便 。 例如 ,有 69例口服降血糖藥難以控制病情的一組 2型糖尿病病人通過(guò)吸入該胰島素產(chǎn)品 ,其血糖得到了有效控制 ,HbAic也從原來(lái)的 %顯著降低到 %(正常值為 6%左右 ),而繼續(xù)口服降血糖藥的對(duì)照組未出現(xiàn)這樣的變化 。公司正 式產(chǎn)品在 2020 年 已 投放市場(chǎng)。該裝置可用于大分子藥物 ,如多肽與蛋白質(zhì)類藥物 ,也可用于小分子藥物 ,如常用的支氣管擴(kuò)張劑 。該產(chǎn)品現(xiàn) 已 在全球范圍內(nèi)進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn) , 2020 年已 正式上市 [14]。并且與普通胰島素相比 , Lisproy 能更好地控制餐后血糖濃度 ,低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低。其胰島素產(chǎn)品于 1996 年開始進(jìn)入臨床研究 ,臨床結(jié)果顯示 ,其對(duì) 1 型和 2 型糖尿病人有很好的治療效果 ,與注射劑相比 ,吸入劑使用方便 ,無(wú)痛苦 ,且能達(dá)到與注射劑相同的療效 ,所以更易為病人所接受。 植入劑功效 [2]等研究了新型的隨葡萄糖濃度變化而釋藥的胰島素釋放系統(tǒng) ,將經(jīng)葡萄糖酸修飾的胰島素與苯基硼酸凝膠珠結(jié)合 ,胰島素分子可因葡萄糖的濃度而以脈常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 共 26 頁(yè) 第 11 頁(yè) 沖的方式釋放 ,因此可用于胰島素的自我調(diào)節(jié)。 根據(jù)目前胰島素制劑的開發(fā)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì) ,預(yù)示未來(lái)的胰島素療法可能由一種理想的長(zhǎng)效胰島素制劑與肺部吸入或口服短效胰島素制劑組成。 我要感謝，非常感謝我的指導(dǎo)老師潘玉琴老師。 我要衷心感謝一直以來(lái)給予我無(wú)私幫助和關(guān)愛的老師們， 感謝 班主任 鄧玉營(yíng)老師，專業(yè)課 趙輝爽 老師、 陳文華 老師、 陳聞起 老師 、王旭波 老師 、邱玉華老師、賀新老師 ， 系 辦 仇志海 老師 、薛丹老師、凌月連老師、侯雪燕老師 。在今后的日子里，我定會(huì)牢記領(lǐng)導(dǎo)和老師們的教誨，在今后的工作中努力上進(jìn)，立志成才。沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào) ,2020, 18(2):7982. 【 5】 陳敏 ,魏東 ,等 .胰島素制劑的種類及進(jìn)展與臨床應(yīng)用 .四川大學(xué)華西醫(yī)院 , 2020, 9 (2): 46. 【 6】 安紅蓮 ,許春華 ,等 .胰島素不同注射途徑與護(hù)理 .實(shí)用護(hù)理雜志 , 2020, 18(9): 48. 【 7】 冷光，孔憲珠 .胰島素鼻腔給藥微球制劑的制備及藥效學(xué)研究 [J].中國(guó)藥房， 2020，一 4(5):277. 【 8】 杜燕京，田國(guó)濤 .多膚和蛋自質(zhì)藥物經(jīng)鼻腔給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展 [J].藥學(xué)服務(wù)與研究， 2020， 5(4):321. 【 9】 王雪梅 .脂質(zhì)體在鼻腔給藥中的應(yīng)用〔 J〕 .醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2020， 25 :46s body to maintain blood levels of INS, shorten time to control high blood sugar and reduce the occurrence of low blood sugar, reduce Patients suffering multiple subcutaneous INS, INS pump is the best means of intensive therapy. intramuscular INS intramuscular absorption of fast, poor absorption by subcutaneous injection for, INS has a large amount of blood sugar can not control those who unconditionally infusion mild ketoacidosis INS patients. 2 INS administration of noninjecting means Local Administration For diabetic patients with diabetic foot ulcers or pressure sores [3] patients in the affected area when dealing with the INS bined with metronidazole, such as Fuyu anisodamine wounds, dressings opened the next day, showing significantly reduced secretion of shallow the site of rupture of small wounds, or 4 d 3 d scab healing。 關(guān)鍵詞 :胰島素 ； 劑型 ； 給藥途徑 胰島素 (insulin, INS)是治療糖尿病的一種多肽類藥物 ,自從 1921 年Banting和 Best發(fā)現(xiàn)并首次在臨床應(yīng)用 INS以來(lái) ,一直采用皮下注射。由于諸多新技術(shù)的應(yīng)用 ,給 INS 非注射途徑的應(yīng)用帶來(lái)很好的發(fā)展。腹部面積大 ,有皮下注射的優(yōu)點(diǎn) ,一般成人的腹部可供旋轉(zhuǎn)或排列式皮下注射 ,如兩點(diǎn)相距 2 cm,可有 180 個(gè)注射點(diǎn) [2],按每天 3 次計(jì)算 ,能連續(xù)注射 2 個(gè)月 ,以后可循環(huán)往復(fù)。 2 INS 非注射途徑給藥 局部給藥 對(duì)于糖尿病合并足潰瘍或糖尿病合并壓瘡 [3]的病人 ,在處理患處時(shí)用 INS 聯(lián)合甲硝唑、山莨菪堿等敷于創(chuàng)面 ,次日將敷料揭開 ,可見分泌物明顯減少 ,淺層破潰創(chuàng)面小的 部位 3 d 或 4 d 結(jié)痂愈合 。 INS 的吸入需要特別的技術(shù)和設(shè)施 ,常用的技術(shù)有“ Techno sphere 和 AIR[5]”。但由于 INS 作為一種蛋白質(zhì) ,在胃腸道內(nèi)的吸收難以克服酸催化分解、蛋白酶降解以及黏膜穿透性差等屏障 ,具有生物利用度低下的缺點(diǎn) ,因而提高該藥物的生物利用度是藥劑學(xué)家多年來(lái)一直研究的難題。一般眼內(nèi)容量少 ,INS 作用時(shí)間短 ,生物利用度低 ,因此人們致力于研究能延長(zhǎng) INS 作用時(shí)間的滴眼劑 ,并選擇刺激性小的滴眼劑。鼻腔給藥需要加入吸收促進(jìn)劑 ,如膽酸鹽、月桂醇酯等才能增加吸收效果。頰黏膜給藥制劑 Orallyn 由重組人 INS 和吸收促進(jìn)劑組成 ,配合 Rapid MistTM 裝置 ,可將藥物以高速、細(xì)小的霧狀形式噴入口腔 ,給藥后 40min~60 min達(dá)到峰濃度 ,240 min 降至最低濃度 [15]。②可基本避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)。角質(zhì)層對(duì)大分子肽類藥物的透皮吸收能力差 ,但只要措施得當(dāng) ,仍可透過(guò)皮膚發(fā)揮全身治療作用。 3 小結(jié) 隨著 INS 給藥系統(tǒng)新技術(shù)、新方法的不斷發(fā)展 ,醫(yī)護(hù)人員將有更多選擇 ,各醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)繼續(xù)教育 ,針對(duì)病人病情和需要 ,選擇最適合的給藥方式 ,滿足個(gè)體化的治療需要 [19]。超聲促滲技術(shù)可以顯著提高藥物經(jīng)皮吸收 ,提高藥物局部濃度 ,是經(jīng)皮給藥一種極具潛力的替代方式。由于 INS 是大分子藥物 ,直腸內(nèi)吸收相常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 共 26 頁(yè) 第 24 頁(yè) 對(duì)困難 ,因而要加入促吸收劑 ,以提高生物利用度 [16]。為了增加吸收 ,需要向其中加入吸收促進(jìn)劑。 口腔黏膜給藥 頰黏膜的吸收表面積為 100 cm2~200cm2,通透良好 ,蛋白酶活性較低 ,血管豐富。 鼻腔給藥 鼻黏膜內(nèi)血管豐富 ,黏膜上蛋白酶含量也比胃腸道中少 ,減少了INS 被酶破壞失活 ,提高了藥物的生物利用度。 眼部給藥 INS滴眼劑滴眼劑是一種簡(jiǎn)便易行的劑型 ,病人通過(guò) INS滴入眼結(jié)膜加以吸收 [12]。 INS 肺部給藥制劑目前很引