體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞自我更新、分化及其調(diào)控相關(guān)組織干細(xì)胞的機(jī)制研究-wenkub
2024-10-03 11 本頁面
【正文】 鍵環(huán)節(jié)特別是關(guān)鍵分子靶點(diǎn)及信號網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行系統(tǒng)的研究。 6．預(yù)計培養(yǎng)博士后2535 人，博士研究生5080 人及一批學(xué)術(shù)水平高、創(chuàng)新能力強(qiáng)的中青年學(xué)術(shù)骨干,為 MSC 研究打造一支具有國際影響力的高水平研究隊伍。改造BMP 蛋白分子以及篩選BMPs 的小分子激動劑，研究它們對體內(nèi)MSC 的維持、自我更新和分化、以及HSC 造血、骨及神經(jīng)再生與修復(fù)中的作用。 3．通過研究分離出的 MSC、培養(yǎng)的 MSC、以及分化出的成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等的表觀遺傳學(xué)差異，和相應(yīng)細(xì)胞的基因表達(dá)圖譜進(jìn)行比較，闡釋調(diào)控MSC的維持、增殖及分化為不同細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，尋找在此過程中起重要作用的新調(diào)節(jié)基因。以骨骼代謝的重要調(diào)節(jié)分子 BMPs 入手，闡釋 BMPs 在MSC 的維持、自我更新以及衰老中的作用。 二、預(yù)期目標(biāo)總體目標(biāo)： 利用多種動物模型，通過研究正常生理狀況下、衰老、骨折愈合、造血、神經(jīng)損傷修復(fù)過程中MSC的活動與功能，在理論方面，闡釋MSC的維持、自我更新、分化的調(diào)控機(jī)制，深入地了解MSC的生物學(xué)本質(zhì)；在應(yīng)用方面，探討活性蛋白或小分子化合物通過調(diào)節(jié)MSC的增殖與分化，在促進(jìn)骨再生、HSC造血和神經(jīng)再生修復(fù)中的應(yīng)用，為MSC廣泛的臨床應(yīng)用提供堅實(shí)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。4． MSC在組織再生與損傷修復(fù)中的作用特異性殺死MSC或成骨細(xì)胞，比較MSC和成骨細(xì)胞作為造血微環(huán)境在改善HSC造血中的作用，并探討B(tài)MPRIA和TGFb受體特異敲除對HSC造血的影響；研究MSC的減少或缺失對SSRIs （抗抑郁癥藥物）引起的NSC神經(jīng)元分化的可能作用；研究MSC的減少或缺失對LPS引起神經(jīng)損傷修復(fù)的影響。主要研究內(nèi)容1． 建立可識別和分離體內(nèi)骨髓MSC的基因工程小鼠體系擬建立Gt(ROSA)26SorYFP；NestinCre小鼠、Gt(ROSA)26SorYFP；PrxICre小鼠、Gt(ROSA)26SorYFP；DermoCre小鼠，用于觀察體內(nèi)MSC的狀況以及通過流式分選這些細(xì)胞。結(jié)合基因表達(dá)圖譜，闡釋在 MSC 的維持、自我更新及分化中的新表觀遺傳學(xué)基礎(chǔ)。項目名稱：體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞自我更新、分化及其調(diào)控相關(guān)組織干細(xì)胞的機(jī)制研究首席科學(xué)家：李保界 上海交通大學(xué)起止年限：依托部門：上海市科委 一、關(guān)鍵科學(xué)問題及研究內(nèi)容擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題基于MSC廣譜的疾病治療應(yīng)用前景，針對目前對MSC的微環(huán)境、自我更新、分化機(jī)理等缺乏系統(tǒng)研究的現(xiàn)狀, 本課題擬解決以下關(guān)鍵科學(xué)問題:1. 通過建立脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨髓HSC 缺乏及血管再生受阻的動物模型，探討這幾種細(xì)胞是否作為骨髓MSC 的微環(huán)境調(diào)節(jié)MSC 的干性維持、自我更新與分化，尋找這些細(xì)胞旁分泌的活性分子在其中的作用，并探討這些活性分子在抵抗組織衰老、促進(jìn)組織再生與損傷修復(fù)中的作用。利用基因敲除小鼠，研究若干關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控基因在 MSC 自我更新與分化中的作用及機(jī)制，并研究其與信號通路的關(guān)系。2． 建立可特異性殺死MSC、成骨細(xì)胞或者其他細(xì)胞的基因工程小鼠體系利用細(xì)胞特異性的CreER(T)和iDTR小鼠，注射白喉毒素特異性殺死Cre表達(dá)的細(xì)胞。5． MSC自我更新與定向分化的信號調(diào)控機(jī)制研究Bmi1在MSC增殖、分化以及衰老中的作用；研究p53和p16在Bmi1引起的MSC衰老及分化中的作用以及與過氧化物的關(guān)系；研究BMPBMPRIAMAPK在調(diào)節(jié)MSC增殖和分化中的作用及分子機(jī)理。最終促使我國在MSC相關(guān)領(lǐng)域形成自己的特色，達(dá)到國際領(lǐng)先水平。 2．利用Bmip5p1p3Tak1 等基因敲除小鼠模型，研究 MSC 體內(nèi)自我更新與分化的信號通路調(diào)控。從而通過控制基因表達(dá)延緩 MSC 衰老，促進(jìn)其增殖及向成骨分化。 5．取得具有國際影響的原創(chuàng)性成果,預(yù)期在國內(nèi)外專業(yè)期刊上發(fā)表一批高水平論文。 三、研究方案學(xué)術(shù)思路：間充質(zhì)干細(xì)胞作為研究最活躍的成體干細(xì)胞，在骨骼的發(fā)育與再生中起重要的作用，同時還具有其它干細(xì)胞不具有的廣闊的應(yīng)用前景。通過以上幾個方面的系統(tǒng)研究，我們將對MSC的體內(nèi)自我更新與分化有一個全面的了解，從而指導(dǎo)MSC的臨床應(yīng)用。 2. 利用Prx1CreER(T)和DermoCre 轉(zhuǎn)基因小鼠和iDTR 小鼠，在注射小鼠白喉毒素的情況下，特異的殺死體內(nèi)的MSC，研究內(nèi)源的MSC 在骨折愈合、造血以及神經(jīng)損傷修復(fù)中的作用。 4. 率先研究若干關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控基因在 MSC 自我更新與分化中的作用及其機(jī)制分析；確立在 MSC 分化過程中被表觀遺傳修飾的靶基因譜及搜尋新的lncRNA 和microRN A 分子并闡釋其調(diào)控成骨分化的功能。因此，本項目具有很高的研究起點(diǎn)和可行性，預(yù)期結(jié)果必將在國際 MSC 研究領(lǐng)域中占領(lǐng)新高地，促進(jìn)我國干細(xì)胞研究整體水平和地位的進(jìn)一步提升。研究內(nèi)容:1. 利用脂肪特異的AdipoqCreER(T)（Cre和tamoxifenresponsive estrogen receptor）；iDTR小鼠（2個月和12個月），注射白喉毒素特異性殺死脂肪細(xì)胞，觀察脂肪細(xì)胞缺乏對Nestin+細(xì)胞、PDGFRa+及CAR細(xì)胞數(shù)目及其增殖和分化的影響。5. 建立并利用細(xì)胞共培養(yǎng)體系探討脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及
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