醫(yī)藥生產(chǎn)質(zhì)量-工藝驗(yàn)證清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證-wenkub
2023-03-28 10:47:15 本頁(yè)面
【正文】 與驗(yàn)證 驗(yàn)證與產(chǎn)品可靠性 ? 基于科學(xué)的判斷 中試放大 中試 工藝優(yōu)化 小試放大 小試 工藝篩選 商業(yè)批生產(chǎn) 處方篩選 藥品工藝研究的基本流程 實(shí)驗(yàn)室研究 技術(shù) 轉(zhuǎn)移 工藝 驗(yàn)證 可靠性 工藝驗(yàn)證是風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵 廠房及設(shè)備驗(yàn)證 公用系統(tǒng)驗(yàn)證 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證 生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間評(píng)估 不期望事件 原因 /風(fēng)險(xiǎn)失敗 嚴(yán)重性 檢測(cè)度 發(fā)生率 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別 風(fēng)險(xiǎn)接受 改進(jìn)措施 產(chǎn)品不穩(wěn)定 工藝未經(jīng)驗(yàn)證 高 低 高 高 不可接受 立即實(shí)施工藝驗(yàn)證 產(chǎn)品不穩(wěn)定 原生產(chǎn)工藝存在重大缺陷 高 中 高 高 不可接受 變更生產(chǎn)工藝實(shí)施驗(yàn)證 產(chǎn)品不穩(wěn)定 生產(chǎn)條件無法持續(xù)穩(wěn)定 高 中 高 高 不可接受 對(duì)生產(chǎn)條件進(jìn)行定期驗(yàn)證 藥品生產(chǎn)周期不同階段目的與質(zhì)量管理要素 藥物研發(fā) 技術(shù)轉(zhuǎn)移 生產(chǎn) 產(chǎn)品終止 藥物開發(fā)活動(dòng)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝以持續(xù)提供預(yù)期的性能 和滿足患者，保健專家，藥政機(jī)構(gòu)和內(nèi)部客戶的要求。制藥質(zhì)量體系應(yīng)確保能經(jīng)常達(dá)到理想的產(chǎn)品質(zhì)量，能獲得適宜的 工藝性能，控制系列是合適的，確定改定機(jī)會(huì)，且知識(shí)能持續(xù)拓展。 人員管理 工藝驗(yàn)證 物料控制 良好工藝性能 驗(yàn)證 工藝性能 質(zhì)量控制體系 驗(yàn)證狀態(tài)的確認(rèn) 驗(yàn)證狀態(tài)的持續(xù)保持 工藝性能的優(yōu)化與革新 技術(shù)轉(zhuǎn)移 已上市產(chǎn)品生產(chǎn) 偏差、變更與控制 風(fēng)險(xiǎn)控制 PAT 質(zhì)量回顧、審核 技術(shù)進(jìn)步 新產(chǎn)品上市生產(chǎn) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 法規(guī)要求 偏差、變更與控制 質(zhì)量改進(jìn) ? 工藝設(shè)計(jì)與工藝驗(yàn)證 產(chǎn)品開發(fā) 工藝開發(fā) 定義產(chǎn)品 設(shè)計(jì)工藝 商業(yè)化 放大 開發(fā)工藝 優(yōu)化工藝 開 發(fā) 技術(shù) 轉(zhuǎn)移 工藝 驗(yàn)證 概述 工藝驗(yàn)證的階段 第一階段 第二階段 第三階段 工藝設(shè)計(jì)：在 該階段，基于 從開發(fā)和放大 試驗(yàn)活動(dòng)中 得到的知識(shí) 確定工業(yè)化 生產(chǎn)工藝 工藝確認(rèn)：在 這一階段，對(duì) 已經(jīng)設(shè)計(jì)的工 藝進(jìn)行確認(rèn)， 證明其能夠進(jìn) 行重復(fù)性的商 業(yè)化生產(chǎn) 持續(xù)工藝核實(shí)： 工藝的受控狀態(tài) 在日常工作中得 到持續(xù)的保證 概述 工藝驗(yàn)證活動(dòng)不同階段的關(guān)聯(lián)性 第一階段 第三階段 第二階段 技術(shù)轉(zhuǎn)移 工藝確認(rèn) 再驗(yàn)證與 變更驗(yàn)證 工藝設(shè)計(jì) 驗(yàn)證的一般步驟 工藝驗(yàn)證要求 檢查可用資源 檢查設(shè)備確認(rèn)和校驗(yàn) 準(zhǔn)備驗(yàn)證方案 批準(zhǔn)驗(yàn)證方案 預(yù)先選定批執(zhí)行驗(yàn)證 評(píng)估數(shù)據(jù)、偏差報(bào)告 準(zhǔn)備批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告 驗(yàn)證成功 更新產(chǎn)品表 工藝被驗(yàn)證 修改驗(yàn)證方案 驗(yàn)證方案 否 否 是 驗(yàn)證報(bào)告 是 驗(yàn)證示例 小容量注射液驗(yàn)證報(bào)告 工藝確認(rèn)與再驗(yàn)證 ? 確認(rèn)工藝設(shè)計(jì)能否進(jìn)行重復(fù)性商業(yè)化生產(chǎn) 工藝確認(rèn)階段的要素 ? 、設(shè)備與公用系統(tǒng)的確認(rèn) ? 公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)可以作為單一的方案和整體方案的一部分。 ? IQ需要考慮： ? 設(shè)備的設(shè)計(jì)特性如材質(zhì)、易清潔等 ? 安裝條件如功能、介質(zhì)等 ? 校準(zhǔn)、預(yù)防性維修、清潔計(jì)劃、安全特性 ? 供應(yīng)商文件、照片、圖紙和手冊(cè)、軟件檔案 ? 環(huán)境條件如溫度、濕度。范圍研究控制圖。但要求在實(shí)驗(yàn)室條件下，評(píng)估關(guān)鍵工藝參數(shù)。 ? 但中國(guó) GMP對(duì)貨源變更驗(yàn)證往往不很重視。 ?回收物料不能無限期的循環(huán)，以防止雜質(zhì)的積累，應(yīng)限定循環(huán)次數(shù)或革除的條件。 ? 、檢出靈敏度高的檢驗(yàn)方法來檢測(cè)污染物，每種分析方法或儀器的檢測(cè)靈敏度應(yīng)足以檢測(cè)出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。 ? ，在清潔驗(yàn)證中，可以例外的采用物理化學(xué)特性相似的無毒無害的物質(zhì)來模擬。 ? 。 層流、湍流 流速 清 潔 速 率 層流 湍流 20度水中圓形管道湍流所要求的流速和速度 管子直徑（英寸） 速度（米秒） 流速（升分） 備注：通常對(duì)于盲管或垂直管路，為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍 流所需要的流速 底部出口的大小（英寸） 容器排水速率估算（ LM） 防止容器底部積水 噴淋球覆蓋率的檢查 ? 核黃素覆蓋測(cè)試檢查法： ? ? ? CIP ? ? ? ：無核黃素殘留，在黑光燈照射下無銀光 管道盲管 為有效和可重復(fù)的清洗通常要求管路系統(tǒng) 中的分叉口和交接口的 L/D小于 儀表 閥門 L D 制定清潔規(guī)程 ? 制定 SOP的清潔驗(yàn)證的先決條件 ? 通常參照設(shè)備的說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每臺(tái)設(shè)備的清洗方法，并保證具有良好的重現(xiàn)性。 ? 棉簽取樣方法驗(yàn)證： ? 取樣過程需要經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性，通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般不低于 70%， RSD不大于 20%。 ? 其溶液應(yīng)盡量涂抹在 10*10cm的區(qū)域表面。 ? 淋洗法的樣品可以直接檢測(cè)，也可以稀釋后檢測(cè)，但是無論是直接檢測(cè)還是稀釋檢測(cè)，如果外觀檢測(cè)有異物或色差，則可直接判斷不合格。 缺點(diǎn) ：很多情況下必須拆卸設(shè)備才能接觸到取樣部位，對(duì)取樣工 具、取樣人員的操作有一定的要求，取樣過程復(fù)雜。法規(guī)部門強(qiáng)烈不推薦此法：第一，無人能確保殘留均 勻的遺留在整個(gè)設(shè)備表面。 微生物取樣與化學(xué) 取樣應(yīng)不能在同一 個(gè)區(qū)域進(jìn)行 應(yīng)在方案 中體現(xiàn) 清潔驗(yàn)證 ? 清潔驗(yàn)證的定義 ? 職責(zé) ? 清潔驗(yàn)證和清潔確認(rèn) ? 清潔驗(yàn)證的前提要求 ? 清潔驗(yàn)證的評(píng)估 ? 目標(biāo)化合物的選擇 ? 接受標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)算 ? 取樣點(diǎn)的確認(rèn) ? 變更和驗(yàn)證狀態(tài)的回顧 定義 ? 清潔驗(yàn)證是用書面證據(jù)證明批準(zhǔn)的清洗規(guī)程可以對(duì)設(shè)備進(jìn)行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝。 在新產(chǎn)品引入時(shí)負(fù)責(zé)評(píng)估其對(duì)于清潔驗(yàn)證的影響。 ? 二、清洗規(guī)程的開發(fā) 清潔規(guī)程是否全面、詳細(xì)、準(zhǔn)確并經(jīng)批準(zhǔn) ? 是否定期的清潔規(guī)程進(jìn)行回顧 ? 設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證 ? 分析設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證 ? 檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證 計(jì)算接受限度的影響因素 影響
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