【正文】 填加物需要知道有什么成份，并在 后續(xù)環(huán)節(jié)證明有效去除。 預處理系統(tǒng)設計風險 ? 活性炭過濾器 ? ? ? ? 利用活性炭的吸附作用來除掉水中的有 機物和余氯； 風險點：活性炭過濾器因吸附了水中大 量的有機物，導致微生物大量繁殖，從 而影響預處理水質； 測試數(shù)據(jù)表明消毒后平均 36天后出水細 菌數(shù)量可超過 100cfu/ml； 無專門的在線監(jiān)測措施，取樣檢查將在 幾天后知道結果； 預處理系統(tǒng)設計風險 ? 活性炭過濾器的防污染 ? 控制措施：定期對炭濾裝置采取消毒措施，如巴氏消 毒； 巴氏消毒 預處理系統(tǒng)設計風險 ? 炭濾對下游設備的影響 ? ? ? 當活性炭過濾器吸附飽和而又未及時更換活性炭時，原水 中的鐵、有機物、余氯會直接進入軟水器，使樹脂中毒， 樹脂一旦中毒，就無法用再生的方式使其恢復活性；同時 余氯對下游的 RO膜、樹脂會產生氧化作用； 由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系統(tǒng)從此處 以后，應避免盲管、死水段存在； 下游水處理設備必須具備微生物控制措施（清洗、消毒）。 新版 GMP 概述 ? 對工藝用水系統(tǒng)的要求：相關文件 ? ? ? 各國 GMPs 《 高純水檢查指南 》 1993年 FDA發(fā)布 《 制藥工程指南 》 第四卷：水和蒸汽系統(tǒng)， 2023年 ISPE發(fā)布 概述 ? 常見的純化水系統(tǒng) 呼吸器 原水 WFI 儲罐 UV 往使用點方向 回 水 總有機碳 TOC 砂 濾 反滲透、 EDI 絮凝劑 水箱 R3 巴氏消毒器 原 水 罐 炭 濾 軟 水 器 中間 儲罐 呼 吸 過濾器 保 安 濾 器 預處理系統(tǒng) 制備系統(tǒng) 分配系統(tǒng) 概述 ? 常見的注射用水系統(tǒng) 呼 吸 過濾器 多效蒸餾水機 溫度 WFI 儲罐 TOC 總有機碳 使用點 循環(huán)水泵 純蒸汽 純化水 制備系統(tǒng) 分配系統(tǒng) 概述 1 User Requirements Specification 用戶需求 Functional Specifications 功能設計 Design Specifications 設計規(guī)范（詳細設計） Build System 構建體系 （ DQ、建造） Performance Qualification 性能確認 Operational Qualification 運行確認 Installation Qualification 安裝確認 ? 驗證的基本流程 設 計 發(fā) 展 5 第二部分 系統(tǒng)設計中的風險控制 內 容 ? ? ? ? ? 關于 URS 預處理系統(tǒng)設計風險 制備系統(tǒng)設計風險 循環(huán)系統(tǒng)設計風險 控制系統(tǒng)設計風險 工藝用水系統(tǒng)的 URS 用戶需求 ? ? ? User Requirement Specification，簡稱 URS 描述在滿足相關法規(guī)及標準的前提下，用戶通過設施 設備等達到生產、檢驗或管理的目標所需要的條件的 成文文件 設計和驗證將圍繞 URS展開 工藝用水系統(tǒng)的 URS 用戶需求編制關注的風險點： ? 建議采取團隊合作的方 法來完成，避免因一人 或一個部門的知識和經 驗的不足導致內容不完 善 ? 需要盡早確定，盡量避 免后期的改動 Team work 團隊合作 QA engineer vendor user 工藝用水系統(tǒng)的 URS 不完善的需求可能導致系統(tǒng)設計出現(xiàn)偏差或失敗 當設計失敗的時候。 工藝用水系統(tǒng) 驗證中的風險管理 徐影 內容 ? ? ? ? ? 概述 系統(tǒng)設計中的風險控制 系統(tǒng)安裝的風險控制 系統(tǒng)運行測試中的風險控制 系統(tǒng)性能測試中的風險控制 第一部分 概述 內 容 ? ? ? ? 工藝用水及其質量風險 制藥對工藝用水系統(tǒng)的要 求 常見的制水系統(tǒng) 驗證的基本流程 概述 ? 對工藝用水系統(tǒng)的要求 ? 保證制藥用水系統(tǒng)生產出的水在任何時候是好的， 工 藝用水系統(tǒng)生產質量的穩(wěn)定性和一致性是藥品生產關 注的重大問題。 QyD 質量源于設計！ 預處理系統(tǒng)設計風險 ? 設計依據(jù) ? ? ? 需要重點關注原水水質、工藝用水水質； 原水水質：季節(jié)變化可能影響水質，需要提供一年四 季的水質檢測報告； 因環(huán)境的污染，建議提供歷年的數(shù)據(jù)，以便更全面的 掌握原水質量變化的趨勢。 預處理系統(tǒng)設計風險 ? 原水軟化設計 ? ? 風險點：原水硬度過高，鈣、鎂鹽在反滲透膜表面因濃度 急劇升高而形成難溶于水的沉淀物，堵塞反滲透膜孔，使 反滲透膜的使用壽命縮短。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專 利產品。 控制措施 2：如果水中的 CO2 水平很高，可通過脫氣將其 濃度降低到大約 510 ppm,脫氣有增加細菌負荷的可能性， 應將其安裝在有細菌控制措施的地方 ,例如將脫氣器安在一 級與二級反滲透之間。 這種雜質不易清洗，只有連續(xù)用水沖 刷內表面的結垢后才會消失 ,但是藥品 質量存在可能受到影響的風險。 蒸汽 冷凝液 T 循環(huán)系統(tǒng)設計風險 批量水箱再循環(huán)設計 調壓閥（任選） 一只批量水箱供水 ， 另一只水箱注水， 并做水質測試 蒸汽 圖 82 再循環(huán)系統(tǒng)批量水箱 關注的風險點： ? ? 每一批次的水都測試、跟蹤并標示； 操作不方便，且常限于較小的裝置； T 使用點 循環(huán)系統(tǒng)設計風險 支路 /單路和有限使用點的設計 限制孔（垂直安裝） 蒸汽 用在資本緊張、系統(tǒng) 小和微生物質量不太 關心的地方。 關注的風險點： 主要問題是平衡各環(huán)路，以保持正確壓力和流量。針對個 別的低溫使用點可以采 用終端冷卻 調壓閥（任選） 蒸汽 熱水貯存 箱 T 冷凝液 目前廣泛采用的注射用 圖 85 熱水貯存、熱水分配 水 設計方案、被管理機構 所普遍接受 循環(huán)系統(tǒng)設計風險 關注的風險點： ? ? ? ? ? 水返回要通過罐頂部的噴淋球來確保整個頂部表面是潤濕的； 系統(tǒng)溫度需要維持在 70℃ 以上（可以隨時監(jiān)控回水溫度），儲罐 溫度的維持是通過供應蒸汽到夾套里面 ,或者在循環(huán)環(huán)路上使用換 熱器； 防止循環(huán)泵產生氣蝕：可以通過計算高蒸汽壓的熱水在正的吸入 高度下來解決； 呼吸器上凝結的冷凝水堵塞呼吸器，并由于未參與循環(huán)，可能帶 來污染，可以在呼吸其上安裝低壓蒸汽夾套或電加熱夾套來解決； 紅繡的形成：紅銹可以通過鈍化和在低溫下的操作來控制； ? 防止人員燙傷。 用臭氧來控 制微生物 冷卻劑 交換器 T 冷凝液 蒸汽 熱水貯存 箱 T 冷卻熱 冷凝液 再加熱交 換器 冷卻劑 循環(huán)系統(tǒng)設計風險 熱儲存、冷卻與再加熱分配設計 調壓閥（任選） 蒸汽 當有大量的低溫使 用點時選用本設計 可以節(jié)省大量終端 冷卻器 關注的風險點： ? 驗證到底多少時間的低溫不會造成水質不合格，然后控制低溫 ? 時間不要超過此時間長度是非常重要的。 循環(huán)系統(tǒng)設計風險 ? 終端冷卻的設計風險 ? ? ? 工藝終端經常需要經冷卻的水，需要設計專門的冷卻 方式，并配備雙管板換熱器來實現(xiàn)。 循環(huán)系統(tǒng)設計風險 ? 直通式雙管板設計風險 ? 風險點 2：另外一種情況是 , 由于設計原因沒有考慮膨 脹節(jié)使筒體與列管之間熱應力大小不一致 ,管子的脹接 部位將超出受拉極限而斷裂