【正文】 216。這通過人流，物流和設(shè)備移動(dòng)的合理規(guī)劃，通過確保所有批準(zhǔn)的潔凈室表面設(shè)計(jì)都方便清潔，消毒和滅菌（如可行）來控制。 無菌生產(chǎn)區(qū)嵌套在為最小化對無菌條件挑戰(zhàn)而設(shè)計(jì)的保護(hù)罩內(nèi)。 2/4/2023 21上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所無菌生產(chǎn)區(qū)216。 216。 排水設(shè)施應(yīng)大小適宜，安裝防止倒灌的裝置。216。 GMP2023\GMP090505\附件 2：《藥品生產(chǎn) ...pdf2/4/2023 19上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所生產(chǎn)區(qū)216。藥品生產(chǎn)廠房不得用于殺蟲劑和除草劑等工業(yè)毒性物品的生產(chǎn)。216。 HVAC產(chǎn)生的氣流模式應(yīng)與設(shè)備布局比較，確保不符合要求的亂流或死角在關(guān)鍵區(qū)內(nèi)不存在，且氣流應(yīng)位于產(chǎn)品接觸面可能被污染的區(qū)域。 設(shè)備可交換性也應(yīng)和日常 /長期保養(yǎng) /替換問題一起被說明，如可能應(yīng)將接觸要求也加入設(shè)計(jì)中。當(dāng)不能避免時(shí)，設(shè)備的位置應(yīng)保證可以從設(shè)備四周輕易接觸設(shè)備，以方面設(shè)備在密封房間內(nèi)安裝，清潔和保養(yǎng)。216。為了改善滅菌，安裝簡單應(yīng)該也是重要的考量。 處理設(shè)備和系統(tǒng)應(yīng)該裝有消毒裝置和閥門。樓板、墻體、天花板應(yīng)該平滑、堅(jiān)硬的表面可以清洗。 2/4/2023 15上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所HVAC的布局原則216。 廠房的設(shè)計(jì)和裝備應(yīng)能有效防止昆蟲或其它動(dòng)物的進(jìn)入。廠房應(yīng)按詳細(xì)的書面規(guī)程進(jìn)行清潔或必要的消毒。216。 三是通過調(diào)整，使不同級別潔凈室室內(nèi)的空氣靜壓大于 5帕（包括與非潔凈區(qū)），與室外大氣大于 10帕，防止外界污染或交叉污染從門或各種縫隙部位侵入室內(nèi)。 咳嗽可產(chǎn)生 700,00020,000個(gè)顆粒（ =5um）252。 人體攜帶的微生物數(shù)量驚人，且根據(jù)個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣的不通因人而異2/4/2023 9上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所微生物污染－難以察覺的污染源252。 行走能產(chǎn)生 5,000,000個(gè)顆粒252。 其他2/4/2023 8上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所人體 是微生物和顆粒污染的主要來源252。 制劑的工藝過程216。 原材料216。 B：接觸污染－－由于和非完全無菌的用具，器械和人的接觸而污染216。報(bào)警限度－糾偏限度2/4/2023 6上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所生產(chǎn)環(huán)境的污染216。傳遞窗－氣閘－緩沖室216。2/4/2023 5上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所定義216。例如，外來污染通過采用人員更衣制度或組分的前處理達(dá)到最小化。 生產(chǎn)工藝一般由設(shè)施內(nèi)部或鄰近區(qū)域其它功能輔助支持。 GB 16292~16294《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法》216。 ISO 14644 《潔凈室以及相關(guān)環(huán)境控制》216。 Quality assurance of pharmaceuticals Volume 2, 2nd updated edition Good manufacturing practices and inspection, Sterile pharmaceutical products WHO 2023216。HVAC系統(tǒng)在藥品 GMP中的作用和意義HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)和驗(yàn)證上海市食品藥品監(jiān)督管理局上海市食品藥品包裝材料測試所地址：上海浦東張衡路 1500號 “上海市檢測中心 ”內(nèi)電話： 021－ 50798235 手機(jī)： 13916582946Mail： 徐敏鳳2/4/2023 上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所歐盟、 FDA、 PIC/S、 WHO、 TGA和我國 GMP的比較 設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的參考依據(jù)216。 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products 202302 EU CGMP歐盟 GMP2023版\ 中文2/4/2023 2上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所歐盟、 FDA、 PIC/S、 WHO、 TGA和我國 GMP的比較 設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的參考依據(jù)216。 ISO 14698《潔凈室以及相關(guān)環(huán)境控制－微生物》216。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范－ GMP20232/4/2023 3上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所目的216。包括倉儲，辦公室和實(shí)驗(yàn)室。生產(chǎn)環(huán)境通過空氣過濾，空氣流和加壓方式控制。微粒－粒徑－氣溶膠－含塵濃度216?？諔B(tài)－靜態(tài)－動(dòng)態(tài)216。 與生產(chǎn)環(huán)境質(zhì)量相關(guān)的微粒污染 216。 C：空氣污染－－由于空氣中所含細(xì)菌的沉降、附著或被吸入而污染216。 水216。 設(shè)備216。 顆粒無處不在 252。 跑 動(dòng)能產(chǎn)生 15,000,000個(gè)顆粒252。 一個(gè)字母 “D”的發(fā)音可產(chǎn)生 30個(gè)顆粒（ =5um）252。 打噴嚏可產(chǎn)生 1,400,00020,000個(gè)顆粒（ =5um）2/4/2023 10上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所污染源污 染 類 型 示例 來源：（ 舉 例）處 理方法：（ 舉 例）非活性（粒子）－金屬斑點(diǎn)－服裝 纖維－ 設(shè)備－ 員 工服裝－外界空氣－水供 應(yīng)－浮游粒子通 過 HEPA過濾－接觸地方清洗和 滅 菌－水 純 化系 統(tǒng)活性（微生物）－ 細(xì) 菌－ 發(fā) 酵菌－人 員－水－外界空氣－ 設(shè)備 ，工具－ 輔 料，原料 藥－限制無菌核心干 擾－浮游粒子通 過 HEPA過濾－液體無菌 過濾 （ ）－ 組 分蒸汽 滅 菌或 輻 射 滅 菌內(nèi)毒素（通常和浮游 細(xì)菌不相關(guān)）－來自某種生物（通常 為 水生）的 細(xì) 胞壁殘?jiān)┞兑欢?時(shí) 候之后的濕 設(shè)備 更 換 零部件或者容器 /密封裝置－ 熱 苛性 鈉 溶液－高溫（＞ 200℃ ）根據(jù) 時(shí)間 決定2/4/2023 11上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所空氣凈化的主要過程216。2/4/2023 12上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所空氣凈化系統(tǒng)的三級過濾示意圖2/4/2023 13上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所HVAC的布局原則216。應(yīng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)保護(hù)措施綜合考慮選址問題，廠房所處的環(huán)境應(yīng)能最大限度降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)。 216。 216。 潔凈房間一般被設(shè)計(jì)程有特殊目的地功能性單元。天花板和 HEPA過濾器的層應(yīng)該被設(shè)計(jì)成能夠保護(hù)無菌物料不被污染。一致認(rèn)為，地漏不應(yīng)該出現(xiàn)在無菌房間內(nèi)。關(guān)于潔凈房間的環(huán)境的設(shè)備設(shè)計(jì)的影響也應(yīng)涉及。 改變控制系統(tǒng)應(yīng)該涉及由空氣處理系統(tǒng)或設(shè)備的關(guān)閉而引起的非典型性環(huán)境，也應(yīng)涉及建筑活動(dòng)在設(shè)備控制上的影響。216。2/4/2023 17上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所HVAC的布局原則216。216。 無菌加工區(qū)不允許有水槽2/4/2023 18上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所生產(chǎn)區(qū)216。216。 工作區(qū)和中間物料存貯區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以有序地存放設(shè)備和物料，避免不同藥品或組分混淆，避免交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)。 管道、照明設(shè)施、送風(fēng)口和其它公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免出現(xiàn)難以清潔的部位。應(yīng)盡可能避免明溝排水；不可避免時(shí)，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。 原輔料的稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。 無菌生產(chǎn)區(qū)是產(chǎn)品很可能暴露在環(huán)境中的區(qū)域。但是，生產(chǎn)要發(fā)生，無菌區(qū)必須配備適當(dāng)物料，設(shè)備，服務(wù)和人員。整個(gè)無菌生產(chǎn)區(qū)都要求如此高質(zhì)量的表面，關(guān)鍵工藝區(qū)對表面的要求最高。 無菌加工區(qū) 是產(chǎn)品配制，灌封（通常灌裝進(jìn)西林瓶，安瓿或預(yù)先灌裝好的針筒）的區(qū)域。 HVAC設(shè)計(jì)和潔凈室分級應(yīng)與動(dòng)態(tài)環(huán)境相關(guān)。 嚴(yán)格控制關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)出活動(dòng)216。 無菌生產(chǎn)的 HVAC系統(tǒng)價(jià)格昂貴，占了總設(shè)施成本中很大的比例。 這應(yīng)在不影響物流和產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)上最優(yōu)化設(shè)計(jì)（ HVAC的大小會(huì)相應(yīng)最優(yōu)化）216。 設(shè)計(jì)的簡單性。2/4/2023 28上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所HVAC系統(tǒng)的運(yùn)行成本216。 最優(yōu)換氣次數(shù)216。 所有設(shè)計(jì)中使用同樣尺寸的 HEPA過濾器，減少零部件投入。 良好的工藝 /設(shè)備確認(rèn)和設(shè)施檢驗(yàn)以及試車－符合工程質(zhì)量管理規(guī)范（ GEP）216。 設(shè)計(jì)師應(yīng)設(shè)計(jì)一個(gè) “靜態(tài) ”數(shù)據(jù)條件，并計(jì)算 “動(dòng)態(tài) ”條件下產(chǎn)生粒子數(shù)抵消值。216。 “恢復(fù) ”時(shí)間呈指數(shù)性，因而達(dá)到終點(diǎn)可能需要花很長時(shí)間。2/4/2023 30上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所設(shè)計(jì)的關(guān)鍵參數(shù)216。無菌室內(nèi)保護(hù)關(guān)鍵操作的氣流模式216。潔凈區(qū)換氣次數(shù)2/4/2023 31上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所關(guān)鍵點(diǎn)216。 與產(chǎn)品容器相聯(lián)的地方216。 容器 /密封裝置和機(jī)器接觸面已清洗完畢等待滅菌后進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)（應(yīng)設(shè)定該步驟的間隔時(shí)間限制）216。 現(xiàn)場測量壓差的能力216。 潔凈室空氣 “損失 ”量（通過門縫泄漏）216。 隔離系統(tǒng)的環(huán)境為 100級216。反過來，微生物試驗(yàn)儀器必須做微生物生長促進(jìn)設(shè)計(jì)和驗(yàn)證。216。當(dāng)存在滅菌氣體或有毒產(chǎn)品泄漏的潛在可能時(shí)，隔離系統(tǒng)的泄漏是一個(gè)特別要關(guān)注的問題。盡管可以發(fā)現(xiàn)氣體泄漏，但可能不能發(fā)現(xiàn)小泄漏。 用已知速率氣流保持一個(gè)恒壓來檢漏216。應(yīng)建立一份相關(guān)的泄漏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)作為維修保養(yǎng)方案的一部分。l 不銹鋼或鋁裝置，因?yàn)槠洳幻撀淅w維，抗多種腐蝕環(huán)境，可以適當(dāng)考慮。 生產(chǎn)區(qū)環(huán)境設(shè)計(jì)（運(yùn)行）216。 了解一般操作期間操作員的位置216。216。 緩沖室如何維持壓差，門可以打開多久（考慮時(shí)間延遲壓差消失警報(bào)器）216。 動(dòng)態(tài)壓力控制規(guī)定或一個(gè)靜態(tài)系統(tǒng)維持房間