cyp2c19基因多態(tài)性與氯吡咯雷反應(yīng)變異性的研究進(jìn)展-wenkub
2022-08-12 18:18:14 本頁面
【正文】 吡咯雷阻斷 ADP結(jié)合 P2Y12受體明顯減少血小板激活和隨后的聚集反應(yīng) CYP2C19遺傳學(xué)變異和氯吡咯雷反應(yīng)性 ? 大多數(shù)參與氯吡咯雷的吸收和激活 CYP3A4,CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6以及靶蛋白基因P2RY12(P2Y12基因 )，ITGB3(GPⅡ b/Ⅲ a基因 )對心血管事件血小板反應(yīng)影響不大 ? 而氯吡咯雷代謝的兩個(gè)其他的關(guān)鍵酶 CYP2C19和 ABCB1基因變異對氯吡咯雷效果具有重要的影響。刺激前者激活GPⅡ b/Ⅲ a復(fù)合物啟動(dòng)血小板聚集，但作用短暫和微弱。反應(yīng)產(chǎn)物不可逆結(jié)合血小板表面P2Y12受體，抑制血小板激活。服用氯吡咯雷期間發(fā)生不良心腦血管事件（包括心源性死亡，非致死性心肌梗死，以及腦卒中等） 氯吡格雷代謝和作用機(jī)制 ? 氯吡咯雷是噻綠匹啶類前體藥需要經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化 發(fā)揮抗血小板作用 ? 氯吡咯雷在腸道的吸收受到 ABCB1基因編碼的流出 泵 P糖蛋白的影響。 ? 一旦吸收，大約 85%的藥物 在肝臟 通過酯酶的作用轉(zhuǎn)化成無活性的代謝產(chǎn)物，剩余的 15%經(jīng)過兩步轉(zhuǎn)化加工變成活性產(chǎn)物。 ? P2Y12受體正常情況下與 ADP結(jié)合。 ? ADP刺激 P2Y12放大其反應(yīng)，不僅加強(qiáng) GPⅡ b/Ⅲ a激活且刺激血小板致密顆粒的釋放。 細(xì)胞色素 P4502C19(CYP2C19) ? CYP2C19有超過 20個(gè)位點(diǎn)變異。1025%的亞洲人， 23%的高加索人和 4%的非裔美國人表現(xiàn)為代謝不良表型。 ? 根據(jù)基因檢測 CYP2C19酶多態(tài)性（目前商用試劑盒可以得到）用星號(hào)位點(diǎn)命名法將個(gè)體分為： ? EXTENSIVE METABOLIZERS ：無 *2， *3， *17位點(diǎn)個(gè)體（例如 *1/*1） ? INTERMIATE METABOLIZERS攜帶一個(gè) *2位點(diǎn)或 *3*（ *1/*2或*1/*3） ? POOR METABOLIZERS :兩個(gè)功能降低位點(diǎn)（如 *2/*2,*2/*3或*3/*3） ? ULTRA MATABOLIZERS:攜帶單個(gè) *17位點(diǎn)如 *1/*17和 *17純合子 ? UNKNOWN METABOLIZERS:一個(gè) *17位點(diǎn)和一個(gè)功能缺失位點(diǎn)（如 *2/*17或 *3/*17） ? LOSS OF FUNCCTION ALLELE CARRIERS:攜帶至少一個(gè)功能缺失位點(diǎn)（ *2或 *3） ? GAIN OF FUNCTION ALLELE CARRIERS:至少一個(gè)功能獲得位點(diǎn)攜帶者 CYP2C19功能缺失多態(tài)性與氯吡格雷代謝的關(guān)系 ? 野生型和突變體 CYP2C19代謝氯吡格雷存在基因效應(yīng)關(guān)系 ? 無功能純合子母體化合物曲線下面積（ AUC）是野生型的 ，雜合子位點(diǎn)的 。 ? VASP磷酸化狀態(tài)與血小板P2Y12受體抑制相關(guān)，其磷酸化和去磷酸化反應(yīng) P2Y12受體的抑制和激活。 ? 負(fù)荷量后 RPA14的比例 *2攜帶者和野生型分別是%%，維持量分別是%%。 %為野生型， %有一個(gè) CYP2C19位點(diǎn)變異， %有兩個(gè)位點(diǎn)變異。 ? *2攜帶者也有明顯的支架血栓危險(xiǎn)性（ OR= 4905個(gè)病人）和死亡（ OR= 資料來自五項(xiàng)研究 6225個(gè)病人）增加且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 CYP2C19基因變異與臨床事件的關(guān)系 ? Simon等 法國 2208例心肌梗死注冊和接受氯吡格雷治療病人分析基因位點(diǎn)變異 與隨訪一年全因死亡，非致死性中風(fēng)或心肌梗死危險(xiǎn) ? 隨訪期間共有 225例死亡， 9
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