作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物-wenkub
2023-06-12 01:31:47 本頁(yè)面
【正文】 全球第 4大疾患，發(fā)病率 5%， 2020可能成為第二大疾病 機(jī)制：可能是單胺類功能失調(diào)。 1987年氟西汀上市， 94年全球最暢銷藥品第二名 ? 身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn) ? 人類對(duì)于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無(wú)止境的 精神障礙治療藥 Psychotherapeutic Drugs 分類： 1. 抗精神病藥 Antipsychotic drugs（抗精神分裂癥藥 Antischizophrenic drugs） 2. 抗焦慮藥 Antianxiety drugs Antidepressant drugs Antimanic drugs 一、抗精神病藥 Antipsychotic drugs （抗精神分裂癥藥 Antischizophrenic drugs） I. Classical antipsychotic drugs (ExtraPyramidal side effects) ? 吩噻嗪類 Phenothiazines ? 噻噸類 Thioxanthenes ? 丁酰苯類 Butyrophenones ? 二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines 5. 苯酰胺類 Benzamides 6. 二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 7. 氫化吲哚酮類 Hydroindolones II. Atypical antipsychotic drugs (less EPS) ? 氯氮平 clozapine， 奧氮平 Olanzapine， 奎硫平 Quetiapine ? 利培酮 Risperidone ? 莫沙帕明 Mosapramine 發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，一般認(rèn)為腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺Dopamine的功能失調(diào) 抗精神病藥主要阻斷多巴胺受體，拮抗劑 1. 吩噻嗪類藥物 吩噻嗪類藥物 NSC H 2 C H 2 C H 2 R 1R 21 09876 5 4321NSC H 2 C H N ( C H 3 ) 2C H 3異丙嗪 Promethazine （抗組胺藥） SAR 藥名 R1 R2 作用強(qiáng)度 鎮(zhèn)靜作用 帕金森副 作用 氯丙嗪 Chlorpromazine N(CH3)2 Cl 1 +++ ++ 乙酰丙嗪 Acetylpromazine N(CH3)2 COCH3 1 三氟丙嗪 Triflupromazine N(CH3)2 CF3 4 ++ +++ 奮乃靜 Perphenazine Cl 10 ++ +++ 氟奮乃靜 Fluphenazine CF3 50 + + N N C H 2 C H 2 O HN N C H 2 C H 2 O Hfirst phenothiazine 藥名 R1 R2 作用強(qiáng)度 鎮(zhèn)靜作用 帕金森副作用 三氟拉嗪 Trifluoperazine CF3 13 + + 硫乙拉嗪（吐立抗） Thiethylperazine SC2H5 － + + 甲硫達(dá)嗪 Thioridazine SCH3 189。6 39。2 39。4 39。 ? 苯二氮卓受體與 GABAA受體的 a亞基復(fù)合 ? 當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，促進(jìn) GABA與其受體的結(jié)合，使 Cl通道開(kāi)放的頻率增加，產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。由一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán) 拼合而成的苯二氮卓母核。 Chlordiazepoxide 氯氮卓系幸運(yùn)發(fā)現(xiàn) NNNOCH 3C H 3CH 3C H 33rd generations: Pyrrolidones amp。 ? GABAA agonist ? 苯二氮卓受體： BZ1（ nonsedative), BZ2(鎮(zhèn)靜催眠） BZ1/2 NNC lN H C H 3ONNC lC H 3OChlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類中第一個(gè)用于臨床的藥物（ 1960s），副作用小 SAR 地西泮 Diazepam （又名安定Valium），活性高，合成簡(jiǎn)單，毒性低，代謝生成 Oxazepam,活性類似，副作用更低 苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜藥 R1 R2 R3 R4 X Names H H H NO2 O 硝西泮 H H Cl NO2 O 氯硝西泮 (CH2)2N(C2H5)2 H F Cl O 氟西泮 CH3 H F Cl O 氟地西泮 CH2 H F Cl O 氟托西泮 H OH H Cl O 奧沙西泮 CH3 OH H Cl O 替馬西泮 H OH Cl Cl O 勞拉西泮 CH2CF3 H F Cl S 夸西泮 NNR4R 1XR 2R 31 3 5 7 R4吸電子越強(qiáng)，活性增強(qiáng) A B C 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型 R1 R2 Names H H 艾司唑侖 Estazolam CH3 H 阿普唑侖 Alprazolam CH3 Cl 三唑侖 Triazolam NNNNC lR 2R 1在 1, 2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強(qiáng) NNC lFNC H 3NNO2 NC lONC H N N C H 3咪達(dá)唑侖 Midazolam 氯普唑侖 Loprazolam 在 1, 2位上拼合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強(qiáng) R1 R2 R3 R4 Names CH3 H Cl H 噁 唑侖Oxazolam H F Br H 鹵 噁 唑侖Haloxazolam H Cl Cl H 氯 噁 唑侖Cloxazolam CH3 Cl Cl H 美沙唑侖Mexazolam H F Cl CH2CH2OH 氟他唑侖Flutazolam OR 1NONR 4R 3R 2在 4, 5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物 NNC lH3CSRNNR Names C2H5 依替唑侖 Etizolam Br 溴替唑侖 Brotizolam 以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用 苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型 CBANC H3NNC lFNNNC lR2R1N9876 54321NN1 39。5 39。3 39。 A環(huán) 7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，NO2﹥ CF3﹥Br﹥ Cl 在 8或 9位引入這些取代基則活性降低； 苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性，其他芳雜環(huán)活性下降 B環(huán) ＊ 是活性必需結(jié)構(gòu) ＊ 1位 N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團(tuán) ＊ 2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下? ＊ 3位引入羥基使毒性下降 ＊ 4, 5位雙鍵飽和，活性下降 ＊ 5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團(tuán)則活性降低 ＊ 1, 2位或 4, 5位拼合雜環(huán)可提高活性 C環(huán) ＊ 是活性必需結(jié)構(gòu) ＊ 2′位引入吸電子基，活性增強(qiáng) Cl﹥ F﹥ Br﹥ NO2﹥ CF3﹥ H ＊ 其他取代基無(wú)論引入到 2’、 3’或 4’位，均使活性降低 3位取代手性中心與 B環(huán)構(gòu)象，取代基為平伏鍵的對(duì)映體活性強(qiáng) 苯二氮卓類藥物的代表藥物 +NNC H3OC lC H3O H( C H2)6N4 H C lC lNCOC H3C O C H2C lC6H1 2C l C H2C O C lC lN H C H3COC2H5O HF e , H C lC H3S O4ONC lC H3
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