發(fā)育毒性和致畸作用-wenkub
2023-05-27 18:08:28 本頁(yè)面
【正文】 畸形。 支付巨額賠償金 ? 1970年 4月 10日，案件的控辯雙方于法庭外達(dá)成了和解， Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付總額 。 2022/5/26 10 令人恐怖的副作用 到了 1960年，歐洲的醫(yī)生 們開(kāi)始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升。 2022/5/26 8 反應(yīng)停 (thalidomide)事件 孕婦的理想選擇？ ? 1953年，聯(lián)邦德國(guó)一家名為 Chemie Gruenenthal的制藥公司研究人員發(fā)現(xiàn)， 反應(yīng)停（沙立度胺）具有一定的鎮(zhèn)靜安眠作用，而且 對(duì)孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。 ? 1651年， William Harvey提出發(fā)育障礙學(xué)說(shuō)：畸形起因于器官或結(jié)構(gòu)的不完全發(fā)育 。 2022/5/26 3 物理化學(xué)因素 雞蛋 畸形小雞： 神經(jīng)管缺陷、無(wú)腦畸形、脊柱裂、獨(dú)眼畸形、心臟缺陷等 作用時(shí)間 在決定畸形類型方面比損傷性質(zhì) 更重要 。 ? 1957年 10月 1日該公司將反應(yīng)停正式推 向市場(chǎng)。這些嬰兒有的是 四肢畸 形(主要是雙上肢的短肢畸形 )，有的是 腭裂 ，有 的是 盲兒 或 聾兒 ，還有 的是 內(nèi)臟畸形。 2022/5/26 12 發(fā)育毒理學(xué) (developmental toxicology) ? 研究發(fā)育生物體在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的發(fā)育過(guò)程中，由于出生前接觸導(dǎo)致異常發(fā)育的理化因素或環(huán)境條件后的發(fā)病機(jī)制和結(jié)果。 ? 功能缺陷： 胎兒的生理、生化、代謝、免疫、神經(jīng)活動(dòng)及行為的缺陷或異常。廣義的畸形還包括生理、生化以及精神（行為）發(fā)育缺陷。一般認(rèn)為變異不影響正常生理功能，更不危及生命。 2022/5/26 17 胚體 胎體毒性 ? 胚體毒性： 通常是指外源性理化因素造成的孕體 著床前后直到器官形成期結(jié)束 的所有的毒性。 2022/5/26 18 ? 在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)中，通常不去區(qū)分胎兒與胚體，所以使用 胚胎毒 性（ embryofetal toxicity） 更恰當(dāng)。 ■ 功能缺陷： 智力低下，代謝和行為異常。 ? 時(shí)間：人類為受精后的第 11－ 12天；嚙齒類動(dòng)物為最初的６天。 2022/5/26 23 器官形成期 ? 事件：細(xì)胞增殖、移動(dòng)和組合形成器官原基，即細(xì)胞結(jié)構(gòu)開(kāi)始分化，并逐漸形成不同的器官和組織。 2022/5/26 24 ? 不同器官敏感期不同，且有交叉重疊。 ? 小鼠孕第 812天的不同時(shí)間給予環(huán)磷酰胺，雖然均可引起足趾畸形，但是隨著給藥時(shí)間不同，分別出現(xiàn)多趾、并趾、缺趾、無(wú)趾。 ? 特點(diǎn)：胚胎的器官、系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)形成后，致畸物難以使之發(fā)生結(jié)構(gòu)缺陷，通常是變形或異常而非畸形。 ? 許多化學(xué)物質(zhì)具有發(fā)育神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為對(duì)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、自主和認(rèn)知等方面的影響。在胚胎發(fā)育后期和新生兒期的發(fā)育毒性表現(xiàn)為 :生長(zhǎng)遲緩、神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)機(jī)能的改變。農(nóng)藥敵枯雙對(duì)大鼠致畸作用明顯，但未得到人群調(diào)查的證實(shí)資料。 為什么會(huì)出現(xiàn)物種及種間差異？ 2022/5/26 33 （三）發(fā)育毒性的劑量反應(yīng)關(guān)系模式： A. 正常胎、生長(zhǎng)遲緩和結(jié)構(gòu)畸形同時(shí)存在，但較高劑量下幾乎引起全窩胚胎死亡。當(dāng)劑量增加到遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)全窩畸形時(shí)才出現(xiàn)胚胎死亡，后者的劑量范圍常常與明顯的母體毒性劑量范圍重疊。表明胚胎存活有明顯的界限。 2022/5/26 37 母體因素對(duì)發(fā)育毒性的影響 遺傳學(xué)： 母體的遺傳結(jié)構(gòu)是胚胎發(fā)育的一個(gè)決定因素。 2022/5/26 38 營(yíng)養(yǎng)： 母體蛋白質(zhì)、熱量、維生素、微量元素及酶的輔助因子缺乏將對(duì)胚胎產(chǎn)生影響。外源化學(xué)物既可透過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，同時(shí)胎盤也可能是其作用靶點(diǎn)，或作為其儲(chǔ)存庫(kù)。 ? 發(fā)育不全 (hypoplasia) 這種畸形常在名詞前冠以 “ 小 ” 字，如小頭、小眼等。 ? 生長(zhǎng)過(guò)度（ overgrowth） 如多指、巨指或先天性角化過(guò)度等。 ? 返祖（ atavism） 常見(jiàn)的有多毛、復(fù)乳等。 缺點(diǎn)： 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推到人具有不確定性。但不足之處是大鼠對(duì)一般外源化學(xué)物代謝速度很高，對(duì)致畸物耐受性強(qiáng)、易感性低，有時(shí)出現(xiàn)假陰性結(jié)果。 ? 雞胚也可進(jìn)行致畸試驗(yàn)，可同時(shí)得到大量雞胚，胚胎發(fā)育條件也較易控制。如出現(xiàn)較嚴(yán)重的母體中毒、流產(chǎn)或胚胎大量死亡，將劑量略為降低，直到找出引起母體輕度中毒一般癥狀的劑量。 2022/5/26 51 ? 如果已掌握或能估計(jì)人體實(shí)際接觸量，也可將實(shí)際接觸量作為低劑量，并以其 10倍左右為最高劑量。每日將已確定受孕雌鼠隨機(jī)分入各劑量組和對(duì)照組。如研究器官易感性，則應(yīng)在上述期間增加動(dòng)物組數(shù)，將受試物每日分別給予不同組的動(dòng)物，根據(jù)畸形出現(xiàn)的情況，確定受試物的敏感時(shí)間和靶器官 。 2022/5/26 55 胎仔檢查 ? 自然分娩前 1～ 2日將受孕動(dòng)物處死剖腹，取出子宮及活產(chǎn)胎仔，記錄死胎及吸收胎。 2022/5/26 56 ? 孕鼠處死后，從子宮頂端依次取出其中活產(chǎn)幼仔、死胎以及吸收胎，并記錄編號(hào)。 ? 為保證哺乳機(jī)會(huì)，一般主張每窩保留 8只幼仔，并盡量雌雄數(shù)量相等。 ? 但只要受試物在一種動(dòng)物具有致畸作用，就應(yīng)警惕它對(duì)人類具有的潛在危險(xiǎn)性。此外更要重視流行病學(xué)的調(diào)查，設(shè)法收集接觸者的流行病學(xué)及臨床資料，只有將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與流行病學(xué)調(diào)查資料結(jié)合起來(lái)，進(jìn)行綜合分析，才能得出正確的結(jié)論。 ? ：檢查成年雌性生殖功能、胚體發(fā)育、主要器官形成。 2022/5/26 63 三段生殖毒性試驗(yàn) ? 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（一般生殖毒性試驗(yàn)） ? 胚體 胎體毒性試驗(yàn) (致畸試驗(yàn) ) ? 出生前后發(fā)育毒性試驗(yàn) (圍生期毒性試驗(yàn) ) 2022/5/26 64 三段生殖試驗(yàn)圖解 Ⅰ . 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（一般生殖毒性試驗(yàn)）
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