【正文】 ? 反復(fù)出現(xiàn)偏差或質(zhì)量偏離 ? 新材料、新技術(shù)、新工藝、新設(shè)備的出現(xiàn) ? 通過(guò)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)更好的監(jiān)控程序或控制標(biāo)準(zhǔn) ? 變更的管理與批準(zhǔn) ? 建立變更控制系統(tǒng)，制定變更控制程序 ? 質(zhì)量部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé) ? 質(zhì)量管理部門擁有對(duì)變更的控制、監(jiān)管和批準(zhǔn)或上報(bào)的權(quán)力 ? 變更的原則 ? 實(shí)施任何變更都必須按照變更控制程序，通過(guò)研究、驗(yàn)證等方式，評(píng)價(jià)其對(duì)藥品質(zhì)量、安全、有效性的影響以及相關(guān)法律法規(guī)的符合性 ? 正式批準(zhǔn)前不準(zhǔn)許擅自進(jìn)行任何變更 變更控制 ? 變更控制程序 ? 提出變更申請(qǐng) ? 變更分類評(píng)估 ? 制定實(shí)施計(jì)劃 明確實(shí)施職責(zé) ─ 進(jìn)行信息收集、研究、驗(yàn)證、穩(wěn)定性試驗(yàn)等工作 ? 評(píng)估、審核 ─ 信息資料、方案、記錄、數(shù)據(jù)、報(bào)告等 ? 批準(zhǔn)變更申請(qǐng) ─ 變 更的文件應(yīng)履行文件修訂程序，納入 GMP文件管理 ─ 對(duì)員工進(jìn)行項(xiàng)目變更和修訂后文件的培訓(xùn) ? 變更后進(jìn)行跟蹤檢查 ─ 對(duì)變更后三批或更多的產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察 ? 變更項(xiàng)目轉(zhuǎn)入常態(tài) ? 變更系統(tǒng)回顧 ? 對(duì)于注冊(cè)批準(zhǔn)內(nèi)容的變更應(yīng)按照法規(guī)要求進(jìn)行藥品注冊(cè)的補(bǔ)充申請(qǐng) 變更控制 ? 變更控制文件 ? 制定變更管理程序 ─ 應(yīng)包括對(duì)私自改變已批準(zhǔn)的工藝規(guī)程、控制限度、操作程序等行為的懲罰性條款 ? 對(duì)照批準(zhǔn)的注冊(cè)申報(bào)文件考察所有產(chǎn)品 ─ 考察是否存在違反注冊(cè)批準(zhǔn)的情況 ? 有規(guī)范格式的變更申請(qǐng)單，其中包含： ─ 變更對(duì)象的名稱：物料、設(shè)備、工藝、產(chǎn)品等 ─ 變更的內(nèi)容 ─ 變更所涉及的文件編碼 ─ 變更的理由及可行性 ─ 申請(qǐng)人、部門；批準(zhǔn)人、部門 ? 變更管理的檔案應(yīng)完整，包括變更申請(qǐng)、分類審核、實(shí)施計(jì)劃、研究數(shù)據(jù)圖表、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告和相關(guān)記錄、跟蹤調(diào)查和評(píng)估報(bào)告 ? 變更資料應(yīng)長(zhǎng)期保存 偏差處理 ? 什么是偏差 ? 任何偏離預(yù)定生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)有記錄 ,并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量部門 ? 偏差是指對(duì)批準(zhǔn)的程序、標(biāo)準(zhǔn)、指令、標(biāo)準(zhǔn)的偏離 ? 偏差處理的職責(zé) ? 重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查并有調(diào)查報(bào)告 ? 偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字 ? 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄 ? 防止偏差的產(chǎn)生 ? 各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程 ? 企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生 偏差處理 偏差處理程序偏差事件—— 識(shí)別與報(bào)告，及時(shí)啟動(dòng)徹底的調(diào)查，所有相關(guān)部門均應(yīng)參與? 尋找和確定根本原因? 制定糾正措施和預(yù)防措施? 明確執(zhí)行的日期和責(zé)任? 跟進(jìn)和效果評(píng)估? 對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響? 對(duì)其他批次和其他產(chǎn)品的影響? 接受或拒絕放行相關(guān)批次產(chǎn)品偏差調(diào)查 批放行評(píng)估偏差處理 ? 偏差處理程序 ? 出現(xiàn)偏差應(yīng)立即報(bào)告，不得隱瞞 ? 相關(guān)部門組織具有適當(dāng)資質(zhì)的人員進(jìn)行調(diào)查 ? 現(xiàn)場(chǎng) QA必須參與調(diào)查 ? 分析可能引起偏差的根本原因 ? 偏差進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可采用風(fēng)險(xiǎn)失效模式 ? 根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差） ? 根據(jù)評(píng)估結(jié)果對(duì)偏差嚴(yán)重程度作出分析判斷 ? 提出處理程序和糾正措施 ─ 必要時(shí)增加檢驗(yàn)項(xiàng)目 ─ 進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn) ? 完成偏差調(diào)查記錄 ? 如果屬于重大偏差應(yīng)報(bào)告質(zhì)量管理部調(diào)查處理 ? 追蹤糾正與預(yù)防措施的落實(shí)情況 偏差處理 ? 偏差產(chǎn)品的放行和質(zhì)量跟蹤 ? 首要目標(biāo)是調(diào)查偏差“特定的”或“潛在的”根本原因，并制定相應(yīng)的預(yù)防措施，只有在對(duì)根本原因的調(diào)查完成后，才能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，最后作出是否放行的決定。 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 ? 檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)處理 ? OOS記錄和報(bào)告 ─ 填寫 《 OOS調(diào)查表 》 “ 超標(biāo)詳細(xì)情況 ” 部分，交 QC負(fù)責(zé)人 ─ 應(yīng)對(duì)超標(biāo)或異常結(jié)果及有關(guān)情況如實(shí)完成原始記錄 ─ 盡可能保持儀器、樣品等的狀況，以備調(diào)查 ? 調(diào)查 ─ 需在 QC負(fù)責(zé)人指導(dǎo)或參與下完成 ─ 以盡量明確其原因?yàn)樵瓌t ? 調(diào)查內(nèi)容 ─ 檢驗(yàn)操作人員的培訓(xùn)及實(shí)際操作能力 ─ 樣品的取樣、分析方法是否得到正確應(yīng)用 ─ 確認(rèn)原始數(shù)據(jù)（色譜圖、光譜圖、計(jì)算過(guò)程） 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 ─ 確認(rèn)所用儀器的性能（系統(tǒng)適用性）和校驗(yàn)有效期 ─ 確認(rèn)所用的標(biāo)準(zhǔn)品、溶劑、試劑、標(biāo)準(zhǔn)溶液等是否符合標(biāo)準(zhǔn) ─ 試劑生產(chǎn)廠家是否改變 ─ 供試樣品的取樣代表性和樣品的保管環(huán)境等 ? 可能存在非取樣原因的實(shí)驗(yàn)室偏差 ─ 保留原數(shù)據(jù)、結(jié)果 ─ 兩位分析員使用原樣品測(cè)平行樣 ─ 如均合格，則做出出合格結(jié)論 ? 實(shí)驗(yàn)室偏差成立，需偏差處理、 CAPA ─ 有一人測(cè)出不合格，則做出不合格結(jié)論 ? 實(shí)驗(yàn)室偏差不成立 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 ? 重新取樣 ? 一般不能依靠重新取樣來(lái)放行產(chǎn)品，若需重新取樣，應(yīng)符合以下條件之一 ─ 藥典或其它相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求 ─ 調(diào)查有證據(jù)表明先前的樣品不具有代表性 ─ 樣品被全部消耗或不夠重新測(cè)試使用等 ? 如果對(duì)物料重新取樣 ─ 則所有的放行測(cè)試項(xiàng)目都必須使用新的樣品 ─ 不能僅僅只對(duì)先前不合格的項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)試 ? 重新取樣操作本身必須采用原取樣方法進(jìn)行并做好取樣記錄 ? QC負(fù)責(zé)人應(yīng)能說(shuō)明首次取樣的樣品和重新取樣樣品不一致性（例如，取樣的方法，還是樣品的配制不同） ? QA必須審核和批準(zhǔn)這樣的解釋。建立一個(gè)有效的質(zhì)量管理部門會(huì)給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)長(zhǎng)期的穩(wěn)定的一致的保證 。在實(shí)施 GMP的過(guò)程中確保持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)，在偏差處理、變更控制、 CAPA、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等基礎(chǔ)上，不斷完善建立與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性相關(guān)聯(lián)的 GMP動(dòng)態(tài)管理體系。 藥品 GMP國(guó)際化趨勢(shì) ? 國(guó)際 GMP發(fā)展的 40多年中，管理理念不斷提升 經(jīng)典的 GMP理念 最新的 GMP理念 管理體系 工藝控制 管理體系 工藝控制 ? 操作文件化 ? 文件規(guī)范化 ? QA質(zhì)量監(jiān)控 ? 嚴(yán)格監(jiān)督檢查 ? 關(guān)鍵的設(shè)備、工藝步驟、參數(shù)和檢測(cè)方法的確認(rèn)和驗(yàn)證 ? 過(guò)程監(jiān)控檢測(cè) ? 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（ QBD） ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 ? 藥品生命周期質(zhì)量管理體系 ? 設(shè)計(jì)空間 ? 工藝分析技術(shù)(PAT) ? 實(shí)時(shí)控制 特點(diǎn)：重視標(biāo)準(zhǔn)制定、嚴(yán)謹(jǐn)、 略死板 特點(diǎn)：風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)、個(gè)性、靈活、鼓勵(lì)創(chuàng) 新、持續(xù)改進(jìn) 檢查員掌握 GMP規(guī)范，考察執(zhí)行情況 檢查員還應(yīng)有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和產(chǎn)品研發(fā)知識(shí) 藥品 GMP國(guó)際化趨勢(shì) ? 國(guó)際 GMP的最新關(guān)注： ICH Q8， Q9和 Q10 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 (Q9) 目標(biāo)狀態(tài) 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) ( Q8/QbD) 質(zhì)量體系 ( Q10/PQS) ?2022年 2月 14日，歐盟已將ICH Q9納入GMP附錄 20，并將風(fēng)險(xiǎn)管理作為 GMP體系的基本要素。給企業(yè)帶來(lái)的收益將會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于最初的投入 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 ? 質(zhì)量管理部門的地位和重要作用 ? 是整個(gè)企業(yè)是否能達(dá)到 GMP要求的基礎(chǔ)和根本 ? 必須對(duì)其的責(zé)任和權(quán)力予以充分說(shuō)明和明確規(guī)定 ， 因?yàn)闊o(wú)論怎樣強(qiáng)調(diào)質(zhì)量管理部門的地位和作用都不過(guò)分 ? 從