【正文】 ? 反復出現(xiàn)偏差或質量偏離 ? 新材料、新技術、新工藝、新設備的出現(xiàn) ? 通過調查研究發(fā)現(xiàn)更好的監(jiān)控程序或控制標準 ? 變更的管理與批準 ? 建立變更控制系統(tǒng)，制定變更控制程序 ? 質量部門應指定專人負責 ? 質量管理部門擁有對變更的控制、監(jiān)管和批準或上報的權力 ? 變更的原則 ? 實施任何變更都必須按照變更控制程序，通過研究、驗證等方式，評價其對藥品質量、安全、有效性的影響以及相關法律法規(guī)的符合性 ? 正式批準前不準許擅自進行任何變更 變更控制 ? 變更控制程序 ? 提出變更申請 ? 變更分類評估 ? 制定實施計劃 明確實施職責 ─ 進行信息收集、研究、驗證、穩(wěn)定性試驗等工作 ? 評估、審核 ─ 信息資料、方案、記錄、數(shù)據(jù)、報告等 ? 批準變更申請 ─ 變 更的文件應履行文件修訂程序，納入 GMP文件管理 ─ 對員工進行項目變更和修訂后文件的培訓 ? 變更后進行跟蹤檢查 ─ 對變更后三批或更多的產品進行長期穩(wěn)定性考察 ? 變更項目轉入常態(tài) ? 變更系統(tǒng)回顧 ? 對于注冊批準內容的變更應按照法規(guī)要求進行藥品注冊的補充申請 變更控制 ? 變更控制文件 ? 制定變更管理程序 ─ 應包括對私自改變已批準的工藝規(guī)程、控制限度、操作程序等行為的懲罰性條款 ? 對照批準的注冊申報文件考察所有產品 ─ 考察是否存在違反注冊批準的情況 ? 有規(guī)范格式的變更申請單，其中包含： ─ 變更對象的名稱：物料、設備、工藝、產品等 ─ 變更的內容 ─ 變更所涉及的文件編碼 ─ 變更的理由及可行性 ─ 申請人、部門；批準人、部門 ? 變更管理的檔案應完整，包括變更申請、分類審核、實施計劃、研究數(shù)據(jù)圖表、驗證方案、驗證報告和相關記錄、跟蹤調查和評估報告 ? 變更資料應長期保存 偏差處理 ? 什么是偏差 ? 任何偏離預定生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應有記錄 ,并立即報告主管人員及質量部門 ? 偏差是指對批準的程序、標準、指令、標準的偏離 ? 偏差處理的職責 ? 重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查并有調查報告 ? 偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字 ? 質量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄 ? 防止偏差的產生 ? 各部門負責人應當確保所有人員正確執(zhí)行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規(guī)程 ? 企業(yè)還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生 偏差處理 偏差處理程序偏差事件—— 識別與報告，及時啟動徹底的調查，所有相關部門均應參與? 尋找和確定根本原因? 制定糾正措施和預防措施? 明確執(zhí)行的日期和責任? 跟進和效果評估? 對相關批次產品質量的影響? 對其他批次和其他產品的影響? 接受或拒絕放行相關批次產品偏差調查 批放行評估偏差處理 ? 偏差處理程序 ? 出現(xiàn)偏差應立即報告，不得隱瞞 ? 相關部門組織具有適當資質的人員進行調查 ? 現(xiàn)場 QA必須參與調查 ? 分析可能引起偏差的根本原因 ? 偏差進行風險評估，可采用風險失效模式 ? 根據(jù)偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差） ? 根據(jù)評估結果對偏差嚴重程度作出分析判斷 ? 提出處理程序和糾正措施 ─ 必要時增加檢驗項目 ─ 進行加速穩(wěn)定性試驗 ? 完成偏差調查記錄 ? 如果屬于重大偏差應報告質量管理部調查處理 ? 追蹤糾正與預防措施的落實情況 偏差處理 ? 偏差產品的放行和質量跟蹤 ? 首要目標是調查偏差“特定的”或“潛在的”根本原因，并制定相應的預防措施，只有在對根本原因的調查完成后，才能進行風險評估，最后作出是否放行的決定。 質量控制實驗室管理 ? 檢驗結果超標處理 ? OOS記錄和報告 ─ 填寫 《 OOS調查表 》 “ 超標詳細情況 ” 部分，交 QC負責人 ─ 應對超標或異常結果及有關情況如實完成原始記錄 ─ 盡可能保持儀器、樣品等的狀況，以備調查 ? 調查 ─ 需在 QC負責人指導或參與下完成 ─ 以盡量明確其原因為原則 ? 調查內容 ─ 檢驗操作人員的培訓及實際操作能力 ─ 樣品的取樣、分析方法是否得到正確應用 ─ 確認原始數(shù)據(jù)（色譜圖、光譜圖、計算過程） 質量控制實驗室管理 ─ 確認所用儀器的性能（系統(tǒng)適用性）和校驗有效期 ─ 確認所用的標準品、溶劑、試劑、標準溶液等是否符合標準 ─ 試劑生產廠家是否改變 ─ 供試樣品的取樣代表性和樣品的保管環(huán)境等 ? 可能存在非取樣原因的實驗室偏差 ─ 保留原數(shù)據(jù)、結果 ─ 兩位分析員使用原樣品測平行樣 ─ 如均合格，則做出出合格結論 ? 實驗室偏差成立，需偏差處理、 CAPA ─ 有一人測出不合格，則做出不合格結論 ? 實驗室偏差不成立 質量控制實驗室管理 ? 重新取樣 ? 一般不能依靠重新取樣來放行產品，若需重新取樣，應符合以下條件之一 ─ 藥典或其它相關標準要求 ─ 調查有證據(jù)表明先前的樣品不具有代表性 ─ 樣品被全部消耗或不夠重新測試使用等 ? 如果對物料重新取樣 ─ 則所有的放行測試項目都必須使用新的樣品 ─ 不能僅僅只對先前不合格的項目進行測試 ? 重新取樣操作本身必須采用原取樣方法進行并做好取樣記錄 ? QC負責人應能說明首次取樣的樣品和重新取樣樣品不一致性（例如，取樣的方法，還是樣品的配制不同） ? QA必須審核和批準這樣的解釋。建立一個有效的質量管理部門會給產品質量帶來長期的穩(wěn)定的一致的保證 。在實施 GMP的過程中確保持續(xù)的驗證狀態(tài)，在偏差處理、變更控制、 CAPA、產品質量回顧分析等基礎上，不斷完善建立與產品關鍵質量特性相關聯(lián)的 GMP動態(tài)管理體系。 藥品 GMP國際化趨勢 ? 國際 GMP發(fā)展的 40多年中，管理理念不斷提升 經典的 GMP理念 最新的 GMP理念 管理體系 工藝控制 管理體系 工藝控制 ? 操作文件化 ? 文件規(guī)范化 ? QA質量監(jiān)控 ? 嚴格監(jiān)督檢查 ? 關鍵的設備、工藝步驟、參數(shù)和檢測方法的確認和驗證 ? 過程監(jiān)控檢測 ? 質量源于設計（ QBD） ? 質量風險管理 ? 藥品生命周期質量管理體系 ? 設計空間 ? 工藝分析技術(PAT) ? 實時控制 特點：重視標準制定、嚴謹、 略死板 特點：風險意識、個性、靈活、鼓勵創(chuàng) 新、持續(xù)改進 檢查員掌握 GMP規(guī)范，考察執(zhí)行情況 檢查員還應有風險評估和產品研發(fā)知識 藥品 GMP國際化趨勢 ? 國際 GMP的最新關注： ICH Q8， Q9和 Q10 質量風險管理 (Q9) 目標狀態(tài) 質量源于設計 ( Q8/QbD) 質量體系 ( Q10/PQS) ?2022年 2月 14日，歐盟已將ICH Q9納入GMP附錄 20，并將風險管理作為 GMP體系的基本要素。給企業(yè)帶來的收益將會遠遠大于最初的投入 質量控制與質量保證 ? 質量管理部門的地位和重要作用 ? 是整個企業(yè)是否能達到 GMP要求的基礎和根本 ? 必須對其的責任和權力予以充分說明和明確規(guī)定 ， 因為無論怎樣強調質量管理部門的地位和作用都不過分 ? 從