【正文】 形劑、雜質等。②不良反應：藥物及其代謝物產生的所有不期望效應。整個過程運用醫(yī)學、藥學、治療學等方面的知識，研究藥物與人體間的相互作用，以尋找最佳藥物治療方案，減少和避免藥源性疾病和藥物毒副作用。一、抗菌藥物作用原理微生物（Organism）吸收、分布、代謝、排泄不良反應二、抗菌藥物治療的目的1 最佳療效：迅速控制感染。A 類：藥理效應的延伸和繼發(fā)，可以預測。如青霉素降解產物青霉噻唑酸、青霉烯酸引起的過敏性休克，四環(huán)素降解產物引起的凡可尼氏綜合征(Fanconi39。C 類：機理不清，潛伏期長，無清晰的時間關系，難以預測。②最便宜并非最佳，購藥成本不能反映總成本。三、實施方法1 正確診斷：必須為細菌感染；有80%以上的把握認為是細菌感染；必須有實驗室的支持；有藥敏實驗的結果作為診斷依據(jù)。5 制定合理的治療方案：綜合患者感染菌種類，感染程度，機體狀況，以及藥源情況確定劑量、療程和給藥方法。腎皮質：血之比為250：1，故有強腎毒性。分布的速度、程度、方式與藥物的分子量、pKa 值、脂溶性、蛋白結合率及轉運過程有關。2 主要藥代動力學參數(shù)① 房室模型(Compartment) 藥物本身，患者狀態(tài)（截癱、胸腹積液、燒傷）。一般水溶性強極性藥物，不易進入細胞或脂肪組織中，血濃度高，表現(xiàn)分布容積??；反之6親脂性藥物，血濃度低，表現(xiàn)分布容積大。時間依賴性抗生素：應不低于3 個MIC，維持時間越長，效果越好。給藥后約6 個t1/2,可達穩(wěn)態(tài)血濃度，而一次給藥后，約6 個t1/2 可完成藥物于體內的消除。③ 給藥方式應有利于患者依從性(Compliance)。①先天性耐藥性：自然界某些種屬株或一個株內的個別細菌對某些抗生素不敏感，由細菌染色體基因決定，代代相傳。我們醫(yī)院中分離到的大腸桿菌對喹諾酮的耐藥率達50%60%。② 生產企業(yè)盲目地開發(fā)廣譜抗生素臨床上過度濫用廣譜抗生素，又誘導制藥企業(yè)盲目地開發(fā)生產廣譜抗生素。制藥企業(yè)應認識到這一點。所以認為動物體內寄生菌，因飼料添加劑中的抗生素誘導而耐藥。有人認為，與動物飼料添加劑有關，因為我國抗生素防病治病，或作為添加劑十分普遍。4 抗生素的應用原則 主要原則為及時取得抗感染療效。局部用藥易引起過敏、耐藥性。⑥ 聯(lián)合性應用。適應癥：病因未明的嚴重感染；單一抗生素不能控制的混合感染；長期用藥有耐藥性可能?！八幬铩卑ㄖ委熕幬铩⒃\斷藥物，或社會性藥物、食物、飲料、煙酒等?？梢姷?、不可見的。其結果是游離藥物增加或減少，藥理作用的增強或減弱，保泰松，水楊酸與磺胺類4 酶抑和酶誘作用。但代謝產生有活性或有毒性的代謝物時，則導致藥理作用增強，或毒性增加。2 抗生素的合理應用，是一項系統(tǒng)工程，需要社會、醫(yī)生、患者各方的共同努力。采用高效液相色譜質譜聯(lián)用法測定多潘立酮經時血濃度。) h 和(177。)ng穖l1 和(177。) ng穖l1 穐和(177。結9論：1. 試驗制劑多潘立酮膠囊人體相對生物利用度F %177。關鍵詞 多潘立酮膠囊；嗎丁啉片；生物等效性；生物利用度；HPLCMS多潘立酮為外周性多巴胺受體拮抗劑，可促進胃腸道蠕動和張力恢復正常，促進胃排空、胃竇和十二指腸蠕動，協(xié)調幽門收縮。偶見一過性、輕度腹部痙攣、口干、皮疹、頭痛、腹瀉、神經過敏、倦怠、嗜睡、頭暈等不良反應。本研究采用高效液相色譜質譜聯(lián)用技術，測定血漿中多潘立酮濃度，并用獶AS 。于試驗前統(tǒng)一行血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查。試驗于山東大學齊魯醫(yī)院國家藥品臨床研究基地Ⅰ期病房內進行，具有相應娛樂設施和休息場所。藥品 試驗制劑多潘立酮膠囊（T）由濟南時代醫(yī)藥科技有限公司提供，規(guī)格10mg/粒，批號050418。內標替硝唑對照品，由山東方明藥業(yè)有限公司提供，批號020208，%。， 的標準品儲備液，4℃冷藏備用。志愿者于試驗前一天晚10時后禁食，試驗當日晨抽取空白血樣后，立即空腹口服試驗制劑或參比制劑。第二周期服藥劑量、取血時程、留樣方法同第一周期。 方法確證方法專一性 取空白血漿，按“樣本處理”項下操作，得空白血漿色譜圖(A)；取50ng穖l1多潘立酮和100ng穖l1內標溶液混合后直接進樣，得多潘立酮和內標色譜圖(B)；取空白血漿加入250ng穖l1多潘立酮20181。g穖l1 內標溶液10181。根據(jù)A0 與At 計算血漿樣品處理方法的絕對回收率，結果如表2 所示。ml1)x SD RSD% 標準曲線制備 的多潘立酮儲備液，使用時以流動相稀釋至適宜濃度。工作曲線如圖3。表4 HPLCMS 加入濃度 實測值（ng/ml） 平均值（ng/ml） 標準差（ng/ml） 相對標準差（%） 13精密度試驗 以空白血漿配制低、中、高（,5,30ng穖l1）濃度的多潘立酮標準系列，按“樣本處理”項下操作，每個濃度于一日內測定5 次和每日測定一次連續(xù)測定5 日，計算日內、日間變異系數(shù)，評價方法的精密度，測定結果如表5 所示。測定結果如表8 所示。即：多潘立酮膠囊相對生物利用度(F)=AUC024( 試驗制劑)/AUC024(參比制劑)100%生物等效性評價 利用《DAS 》生物等效性評價程序對多潘立酮單劑給藥參比制劑和試驗14制劑的主要藥代動力學參數(shù)進行方差分析、雙單側t 檢驗法和(12α)置信區(qū)間分析，評價兩種制劑的生物等效性。AUC 為統(tǒng)計矩計算值，Cmax和Tmax為實測值，生物利用度為根據(jù)AUC024(試驗制劑)/AUC024(參比制劑)100%計算所得值，如表11 所示。) h，Tmax 分別為(177。)ng穖l1 ， AUC024 分別為( 177。)ng穖l1穐。進一步雙單側t 檢驗和（12α）置信區(qū)間分析個體間、周期間和劑型間符合生物等效的假設，即濟南時代醫(yī)藥科技有限公司提供的多潘立酮膠囊和市售參比制劑嗎丁啉片具有生物等效性，為生物等效制劑。試驗制劑和參比制劑均未見嚴重不良反應發(fā)生。藥品技術審評論壇（國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心）2004；14(1):1191283 化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則課題研究組。但前者，膠囊內容物移出不完全，劑量不準確；后者則存在一定危險。其治療目標是使血壓緩慢降低，治療方案應具備以下特征，藥物適宜于腸道外給藥，血壓迅速降至一個平臺。高血壓急癥和高血壓緊急狀態(tài)的藥物治療方案見表1 和表2[1，2]。ml1，且可持續(xù)6 小時。消除半衰17期（t1/2）約5 小時，與口服給藥相比無顯著性差異。不同給藥方法硝苯地平藥代動力學參數(shù)見表3，硝苯地平血濃度時間曲線分別圖1 和圖2 所示。給藥方式不同，硝苯地平血濃度和血壓變化產生的時間不同。10mg 硝苯地平不同給藥途徑血濃度血壓變化曲線見圖3。但兩藥副作用、心率改變無顯著性差異。19表4 三種治療方案治療前后不同時間血壓變化（mmHg）卡托普利 硝苯地平 絡沙坦 時間（min） SBP DBP SBP DBP SBP DBPonset ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋15 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋30 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋60 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋90 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋三組SBP 、DBP 或MAP（平均動脈壓）下降20%的患者數(shù)如表5 所示。舌下給藥，峰濃度低于口服給藥，因峰谷效應而引發(fā)不良反應發(fā)生的可能性低于口服給藥。再者，吸收過程中，部分經由鼻咽部進入胃腸道吸收，形成多峰現(xiàn)象，導致藥代動力學性質不明確；輔料對鼻粘膜有刺激，需加入嬌味劑，引起患者依從性。由于給藥方便，可作為高血壓緊急狀態(tài)首選藥。參考文獻1 Aliya Fouzi Mansoor and Laura A von Hagel Keefer. The dangers of immediaterelearse Nifedipine forhypertensive croses. Pamp。 121(5):3553644 Mooss An, Mohiuddin SM, Hilleman DE and Sr Sketch MH. A Comparison of the Effectiveness ofSublingual Losartan,Sublingual Captopril and Sublingual Nifedipine in Hypertensive Urgency. The Annalof Pharmacotherapy. 1989。9高效液相色譜法測定健康志愿者血清中雙嘧達莫和阿司匹林濃度李俊生1，溫清2，張維民2，郭瑞臣3（，山東 臨沂；2. 濟南市中心醫(yī)院，山東濟南 250013；，山東 濟南 250012）[摘要] 目的：建立人血清中雙嘧達莫和水楊酸高效液相色譜測定方法，進行復方雙嘧達莫人體藥代動力學研究。mL1；低、中、高三種濃度質控樣品的日內、%，%～%。[關鍵詞] 雙嘧達莫；水楊酸；高效液相色譜；藥動學Determination of dipyridamole and aspirin in human serum by HPLCLI Junsheng1, Wen Qing2, Zhang Weimin2, GUO Ruichen3 (1 Liiyi Manuciple Hospital, Liyi, China 2.Jinan Central Hospital , Jinan 250013, China 。阿司匹林易溶于乙醇，溶于氯仿和乙醚，微溶于水，性質不穩(wěn)定，口服后易吸收，在體內迅速分解為游離型水楊酸，并分布全身組織。參比制劑為雙嘧達莫片（山西三九同達藥業(yè)有限公司，批號030901）和阿司匹林腸溶片（石家莊制藥歐意藥業(yè)有限公司，批號031108）。ml1 的標準品儲備液，4℃冷藏備用；精密稱取25mg 水楊酸標準品，樣本處理 雙嘧達莫 ，加入1%二乙胺100μl，乙酸乙酯4mL，渦旋混合2min,3500r穖in1 離心5min，取上清液3mL，45℃水浴N2 吹干，100μL 流動相復溶，20μL 進樣分析。mL1 的系列溶液,按前述方法提取，進樣測定，以待測物雙嘧達莫濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標，進行線性回歸，計算回歸方程，為Y=+，r=。mL1 ，符合試驗要求。mL1 范圍內線性關系良好，當信噪比≥2(S/N≥2)時，表1 雙嘧達莫日內、日間變異系數(shù)及回收率Tab 1 Precision and relative recovery of dipyridamole in serum日內 日間 濃度/μg 177。 177。mL1 RSD/%相對回收率/% 177。 8 177。血樣處理過程中，須調節(jié)提取液pH 值，才可獲得水楊酸的最佳提取率，故本試驗采取不同樣本處理方法和色譜條件測定雙嘧達莫和水楊酸的血漿濃度。mL1；低、中、高三種濃度質控樣品的日內、%，%～%,方法靈敏度高、定量準確，適用于復方雙嘧達莫人體藥代動力學研究。觀察記錄臨床癥狀、生命體征、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能、血液生化等。阿德福韋酯屬腺嘌呤核苷類似物，口服迅速水解為阿德福韋，部分進入細胞發(fā)揮抗病毒作用，部分以原形由腎小球濾過和腎小管排泌。志愿者選擇納入標準 10 名健康志愿者，男女各半，年齡21～23a，身高、體重不超常，體重指數(shù)在19～24 范圍內；不嗜煙酒；身體健康，志愿者于試驗前24～48h 內進行體格檢查：心肺聽診及血壓正常，胸、腹部叩診、觸診無異常發(fā)現(xiàn)，無明顯淺表淋巴結腫大，無心、肺、肝、腎、消化道、代謝異常等病史；實驗室檢查血常規(guī)、凝血功能、尿常規(guī)、血液生化、肝功能、腎功能正常，心電圖檢查正常， B 超（腎、肝、膽、脾、胰）及胸部透視檢查正常；無藥物過敏史和神經精神系統(tǒng)疾病史；無體位低血壓史，心率60～90 次穖in1；試驗前2wk 及試驗期間不服用任何其他藥物；無影響藥物吸收、分布、代謝和排泄等因素；3mo 內未用過已知對某臟器有損害的藥物，4wk 內未參加過其他新藥臨床試驗；女性志愿者排除懷孕和月經期；簽署知情同意書。試驗用藥符合臨床研究用藥質量標準，經檢驗合格，批號（030127）與檢驗批號一致。篩選合格的志愿者于試驗前1d 入住I 期病房，晚上進統(tǒng)一清淡飲食，然后禁食10h，不禁水過夜。觀察指標癥狀和體征 由經過國家新藥臨床研究培訓的臨床醫(yī)生對志愿者實施晝夜監(jiān)護，自給藥前d1 至停藥后d1，觀察記錄志愿者生命體征、臨床表現(xiàn)和一般癥狀。確定不良事件的程度，按不良反應報告制度及要求分級處理。數(shù)值變量資料以平均值177。s ）a，身高（166177。試驗期間無退出和剔除病例。表1 健康志愿者用藥前及用藥后不同時間的血常規(guī)及凝血酶原時間檢查結果Tab 1 Data of routineblood test and prothrombin time before and after dosing in healthy volunteers（n=10， x 177。 177。 a中性粒細胞/109L1 177。 177。 177。 a 177。15 143177。5 c 139177。44 0177。27 12177。 177。 a注：用藥后24，72h 及停藥后24h 的檢查指標分別與用藥前進行配對t 檢驗：a P， b P ，c P血液生化變化 志愿者用藥前及用藥后不同時間血液生化檢查指標以及用藥后24，72h 及停藥后24h 各檢查指標分別與用藥前配對t 檢驗結果見表2。 a