【正文】 Splice variants resembling neu mutants NA Small in frame insertions or missense substitutions in the kinase domain (exons 18–24) NA EGFR家族與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系 ?促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化和腫瘤的形成 ?促進(jìn)血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移 ?與腫瘤差的預(yù)后相關(guān) ?使腫瘤化療敏感性下降 Src酪氨酸激酶功能與腫瘤的關(guān)系 ? vSrc對(duì)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的影響 ? vSrc作為生存因子 ? Src在 PDGFR下游有絲分裂信號(hào)中作用 ? Src與 EGF受體起協(xié)同作用 ? Src對(duì)粘附 /細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控和細(xì)胞轉(zhuǎn)移的影響 ? vSrc底物和肌動(dòng)蛋白 /粘附動(dòng)力學(xué) ? Src在細(xì)胞粘附和遷移中的作用 ? Src作為 G蛋白信號(hào)的效應(yīng)子 ? Src對(duì)腫瘤血管生成調(diào)控 Y Y U SH3 R SH2 Kinase M U SH3 SH2 Kinase M 416 416 Y 527 cSrc vSrc Src的結(jié)構(gòu)示意圖 Growth factor receptor GF P I3 K Survival STAT3 Mitogenesis Src P P FAK Ras Promotes G1/S phase RhoGAP Migration Cell membrane Integrins Actin cytoskeleton Src激活的信號(hào)途徑 Bcr SH2 SH2 V SH2/SH3 kinase NT DNA Actin Bcr Abl BCR/ABL的結(jié)構(gòu) Paxillin Ras pathway JAKSTAT pathway PI3K pathway FAK Integrin Actin Adhesion Proliferation Transformation BcrAbl Tyrosine kinase Integrin Adhesion Proliferation Transformation CBL SHC CRKL Grb2 Bcr/ABL激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Bcr/Abl的功能 ? Bcr/Abl改變?cè)煅?xì)胞粘附特性 ? Bcr/Abl誘導(dǎo)細(xì)胞骨架功能異常 ? Bcr/Abl激活造血生長因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 ? Ras途徑 ? CCBL癌蛋白 ? PI3K途徑 ? 接頭蛋白 CRKL ? JAK/STAT途徑 JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 一些細(xì)胞因子如 IL 6等與其相應(yīng)的受體結(jié)合， 通過激活 JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑將胞外信號(hào) 傳遞至核內(nèi)。 ? 這些受體具有極為相似的結(jié)構(gòu)：細(xì)胞外的一段糖基化肽鏈 ， 是與配體結(jié)合的部位；中間是單一的及疏水性的跨膜區(qū)；最后是具有酪氨酸激酶活性的膜內(nèi)區(qū) ，C末端的調(diào)節(jié)區(qū) 。 七、核受體 ? 盡管大部分生長因子和許多激素等刺激細(xì)胞生長的信號(hào)是通過膜受體來完成的，但有些激素是通過核受體傳導(dǎo)信號(hào)的。 聯(lián)結(jié)蛋白與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)的蛋白結(jié)合區(qū)域主要有：SH2區(qū) 、 SH3區(qū) 、 PTB區(qū) 、 PH區(qū)等 。 三、蛋白激酶 ? 蛋白質(zhì)的可逆磷酸化是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中一個(gè)重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。 小分子脂溶性調(diào)節(jié)因子如甾類激素和視黃酸可以很容易地穿過細(xì)胞膜，與細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合，而這些受體一般都是基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與抗癌藥物研發(fā) 朱孝峰 中山大學(xué)腫瘤防治中心 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 是指細(xì)胞通過細(xì)胞表面（或胞內(nèi)）受體接受外界信號(hào)，通過系統(tǒng)級(jí)聯(lián)傳遞機(jī)制，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終引起細(xì)胞生理反應(yīng)或誘導(dǎo)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)，這種特定的反應(yīng)系統(tǒng)稱之為細(xì)胞信號(hào)通路。 二、受 體 ?膜受體通過細(xì)胞外部分識(shí)別生長因子或細(xì)胞因子等，并且將信號(hào)傳遞到胞內(nèi)部分 ?結(jié)合配體能誘導(dǎo)跨膜受體蛋白構(gòu)象改變，并進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)的尾部。蛋白質(zhì)的磷酸化是指在蛋白激酶的催化作用下發(fā)生的，激酶的催化活性通常受磷酸化、與其它蛋白直接結(jié)合、第二信使水平的改變等多種機(jī)制調(diào)節(jié)。 五、 G蛋白 ? 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中扮演重要角色的 G蛋白主要有兩類：一類是與膜受體偶聯(lián)的異三聚體蛋白，一般稱之為經(jīng)典 G蛋白或大 G蛋白，它們由 α、 β、 γ三個(gè)亞單位組成， βγ二聚體通過共價(jià)結(jié)合錨于膜上起穩(wěn)定 α亞基的作用，而 α亞基本身具有 GTP酶活性；另一類是存在于不同的細(xì)胞部位的小分子量 G蛋白，也稱為“小 G蛋白”。這類受體常位于胞漿中，當(dāng)配體與之結(jié)合后，形成二聚體，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)，可以作為轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控某些基因表達(dá)。 受體酪氨酸激酶的基本結(jié)構(gòu) ?第一類以上皮生長因子受體（ EGFR）為代表，包括EGFR、 HER HER HER4等，此類受體的高表達(dá)常見上皮細(xì)胞腫瘤； ?第二類為胰島素受體家族，包括胰島素受體、胰島素樣生長因子受體（ IGFR）、胰島素相關(guān)受體（ IRR）等，在血液細(xì)胞腫瘤中常見此類受體的高表達(dá)； ?第三類為血小板衍生的生長因子受體（ PDGFR）家族，包括 PDGFRα、 PDGFRβ、克隆刺激因子（ CSF1R）、cKIT等，此類受體在腦腫瘤、血液細(xì)胞腫瘤等常見高表達(dá)； ?第四類為纖維細(xì)胞生長因子受體（ FGFR）家族，包括有 FGFR FGFR FGFR FGFR4和角化細(xì)胞生長因子等。 NH2 TAD DBD Linker JH7 JH2 JH5 STAT Coiledcoil SH2 JH3 JH4 JAK JH6 JH1 Receptor Binding Region Pseudokinase Kinase P STAT和 JAK的結(jié)構(gòu)示意圖 gp130 STAT STAT PI3K mTOR AKT JAK JAK TF STAT STAT ISRE/GAS Accessory TF Motif CIS, SOCS, APPs, TIMP1, Pim1, cmyc, cytokiness, TFs, etc. TF PTPase PTPase CIS SOCS Feedback Inhibition ERK ERK ERK MEK Raf Ras SHC Grb2 SHP2 C/EBP NFkB AP1 SHP2 JAK/STAT Signal Pathway STAT蛋白與腫瘤的形成 ?致癌的酪氨酸激酶激活 STAT蛋白 ?持續(xù)激活的 STAT突變體 ?蛋白調(diào)控的靶基因 ?BclXL ?Cyclin D1 ?p21WAF1 CIP1 ?cMyc 酪氨酸激酶下游 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 激活劑 生長因子 ， 細(xì)胞因子 應(yīng)激 ,細(xì)胞因子 , 應(yīng)激 ,細(xì)胞因子 , 生長因子 、 氧化應(yīng)激 生長因子 ,TGFβ 生長因子 ,神經(jīng)酰胺 高滲透壓等刺激 MAPKKK Raf MEKK14,MLKs,ASK,TAK1 MEKK14,MLKs,ASK,TAK1 MEKK3 MAPKK MEK1/2(MKK1/2) MKK3/6,MKK4 MKK4/7 MEK5 MAPK ERK1/2 p38 JNK/SAPK BMK1/ERK5 底物 90RSK,MNK1/2,Ets, Hsp27， PLA2， MNK1/2， APKAP2, cJun, ATF2, Elk1, Sap1a, Mef2A,C,D Elk1,Myc, STAT1/3,ER Myc, MSK1, Elk1,ATF2, STAT1 DPC4,p53, NFAT4 cjun, cfos Ras 發(fā)生、增殖 與分化 發(fā)生、增殖、分化、炎癥、 凋亡、應(yīng)激反應(yīng) 增殖、分化與凋亡 細(xì)胞增殖、 細(xì)胞周期 細(xì)胞反應(yīng) 哺乳動(dòng)物 MAPKs主要的級(jí)聯(lián)反應(yīng) ERK通路的激活 ? 酪氨酸激酶受體對(duì) Ras的激活 ? Ca2＋對(duì) Ras的激活 ? Ras突變 ? 蛋白激酶 C(PKC)對(duì) ERK通路的活化 ? MAPKs與腫瘤發(fā)生 ? JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤發(fā)生 ? p38信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤發(fā)生 ? MAPKs與腫瘤轉(zhuǎn)移 MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤 ?MAPK在腫瘤進(jìn)展和侵襲中的作用 ?MAPK誘導(dǎo)蛋白及基質(zhì)降解 ?MAPK誘導(dǎo)細(xì)胞運(yùn)動(dòng) ?腫瘤細(xì)胞在侵襲過程中如何存活 酪氨酸激酶下游 PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 PI3K和 AKT能磷酸化并調(diào)控許多跟細(xì)胞代謝、凋亡、增殖和分化有關(guān)的蛋白，進(jìn)而能抑制細(xì)胞的凋亡并促進(jìn)腫瘤的生長。 TGFB/BMP Bcatenin Cadherin Wnt Frizzled APC Axin Bcatenin GSK3 TAK1 NLK NLK CamKII PKC JNK GSK3 CK1 Dsh Bcatenin Bcatenin HDAC Bcatenin Targets SOX Groucho CBP PP2A TCF TCF Genes ON Genes ON BTrCP 應(yīng)激性因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 一些應(yīng)激性刺激如 UV、 H2O熱等作用于細(xì)胞， 細(xì)胞將通過應(yīng)激性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑將這些信號(hào)傳遞 至核內(nèi)，調(diào)節(jié)一些基因的表達(dá)，對(duì)這些細(xì)胞外信 號(hào)作用反應(yīng)。 能阻止配體與 EGFR受體結(jié)合。 G1期停止的誘導(dǎo)伴隨 P27的上調(diào)。 138例的另一臨床研究結(jié)果為 15%有效， Irinotecan治療失敗的 12%有效。 Herceptin與化療藥物合用的臨床試驗(yàn)結(jié)果 Enrolled TTP(mo) RR(%) AE(%) CT alone 234 56 H+CT 235 62 89 AC alone 145 71 H+AC 146 66 Paclitaxel 89 25 59 H+Paclitaxel 89 70 針對(duì) HER2受體的抗體 HerceptinTM（ 2） Tarceva是一個(gè)新的抗腫瘤化合物 ， 為 EGFR受體酪氨酸激酶強(qiáng)力的抑制劑 。 同時(shí)，發(fā)現(xiàn)該抑制劑在體內(nèi)外對(duì) EGFR過表達(dá)的上皮細(xì)胞腫瘤 HN5和 A431腫瘤具有明顯抑制作用，具對(duì)腫瘤生長的抑制與對(duì) EGFR磷酸化抑制相符。中位生存期為 37周， 1年生存率為 48%。 ? 已進(jìn)入臨床研究 Met激酶抑制劑 PHA665752 Simplified overview of some key steps in tumour angiogenesis ?作用靶點(diǎn)：多種酪氨酸激酶 (VEGFR、 Flt PDGFR、 RET等 ) ?主要臨床應(yīng)用： 胃腸道間質(zhì)腫瘤： Sutent延長了腫瘤或新?lián)p傷在患者體內(nèi)變成這種罕見型胃癌所歷的時(shí)間；使用 Sutent治療的患者的腫瘤進(jìn)展時(shí)間中位時(shí)間為 23周，而未以 Sutent治療的患者為 6周。 I期臨床研究表明 rhuMabVEGF是安全的。 注意的副作用： 胃腸穿孔，出血 針對(duì)小鼠的 VEGFR2受體的抗體 DC101，拮抗 VEGF與受體的結(jié)合，從而阻斷 VEGF激活的信號(hào)途徑，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長。 ImClone公司據(jù)此研制出了一種鼠 /人融合抗體 IMC1C11。 SU101能抑制 PDGFR受體增殖性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 。對(duì) HT2 SKOV3移植性腫瘤 均有明顯的抑制作用。 PX866 有希望的新抗癌藥物 GSK690693 ? AKT的小分子抑制劑 ? 抑制 AKT的活