【正文】 分類號 密級 U D C 編號 南方醫(yī)科大學(xué) 本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 六氫喹唑啉 5酮的多組分合成反應(yīng) Multiponent Reaction Synthesis of Hexahydroquinazolin5ones 陳志鵬 年 月 日 指導(dǎo)教師姓名 朱秋華 單位名稱及地 址 南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 專業(yè)名稱 藥學(xué) 論文提交日期 5 月 25 日 論文答辯日期 6 月 3 日 答辯委員會(huì)主席 論文評閱人 南方醫(yī)科大學(xué)本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）開題報(bào)告 題 目 六氫喹唑啉 5酮類衍生物的合成 學(xué) 院 藥學(xué)院 專 業(yè) 藥學(xué) 年 級 20xx 學(xué)生姓名 陳志鵬 指導(dǎo)教師 姓 名 朱秋華 指導(dǎo)教師 職 稱 教授 一、 選題依據(jù)（擬開展研究的目的、意義及國 內(nèi)外相關(guān)研究情況）： 喹唑啉酮類化合物具有廣泛生物活性的化合物。如具有抗菌、抗癌、抗 HIV 以及抗結(jié)核等生物活性作用。因此，該類化合物一直是有機(jī)合成、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)和其他精細(xì)化工等多種領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本課題組發(fā)展了一種合成新型六氫喹唑啉 5酮的多組分反應(yīng)方法，本論文利用已發(fā)展的多組分反應(yīng)合成結(jié)構(gòu)不同的六氫喹唑啉 5酮，以研究該多組分反應(yīng)底物的適用范圍及生物活性。 二、 研究方案（主要研究目標(biāo)、內(nèi)容、方法、及步驟） 主要研究目標(biāo)及內(nèi)容 ：利用本課題組發(fā)展的合成新型六氫喹唑啉 5酮的多組分反應(yīng)，合成結(jié)構(gòu)不同的六氫喹 唑啉 5酮，以研究該多組分反應(yīng)底物的適用范圍及生物活性。 主要研究方法和步驟 ：以雙甲酮、胺、醛為原料，通過本課題組發(fā)展的多組分反應(yīng)合成方法（未報(bào)道）進(jìn)行合成 。 三、 文獻(xiàn)綜述內(nèi)容（附主要參考文獻(xiàn)）： 喹唑啉酮類化合物具有廣泛的生物活性。如： 1999 年， Demetrio R.[1]等報(bào)道，利用 3(2氨基 苯酰氨 )吲唑和原酸三乙酯反應(yīng)。制得喹唑啉酮衍生物 1。在抑制白血病細(xì)胞的測試中顯示化合 (1a)MIC 50 為 181。 K562 和 K562R 細(xì)胞的 MIC 50。 20xx 年， Connolly[2]等用 2氨基苯甲酸與亞胺酯類化合物反應(yīng)，生成相應(yīng)的 2烷基或 2芳香基取代的 4(3H)喹唑啉酮類化合物 2，收 75%~97%。生物活性測試表明該類化合物具有良好生物活性，其在抗炎癥、抗高血壓和抗菌方面都顯示出優(yōu)良的活性。 20xx 年，曹勝利等 [3] 以 2氨基 5甲基苯甲酸為起始原料，按所示路線合成了 4種 6溴甲基 4(3H)喹唑啉酮 (3a~d)，生物活性測試結(jié)果表明，其中一些化合物具有顯著的體外抗腫瘤活性。 20xx 年，馮玉萍等 [4]將各種二硫代氨基甲酸酯側(cè)鏈 引入 4(3H)喹唑啉酮的 6 位合成了一系列含喹唑啉酮的氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯化合物，并進(jìn)行了抗癌活性的篩選，結(jié)果表明，在所得化合物中，含喹唑啉酮的 4(4氟苯基 )哌嗪二硫代甲酸酯 (化合物 4)的活性最強(qiáng)，對人髓性白血病 K562 細(xì)胞的體外生長具有顯著的抑制作用 (IC 50 =)。 20xx 年，曹勝利等 [5]將各種二硫代氨基甲酸酯側(cè)鏈引入 4(3H)喹唑啉酮的 6位， 在所得化合物中化合物 5c對人慢性髓性白血病 K562 細(xì)胞的體外生長具有顯著的抑制作用 (IC 50 = mol/L)。同年，該小組 [9]設(shè)計(jì)合成了一系列具有非經(jīng)典抗葉酸劑結(jié)構(gòu)特征的 4 (3H)喹唑啉酮衍生物。 初步的體外抗腫瘤活性篩選結(jié)果表明，具有氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯側(cè)鏈的化合物 6 對人白血病 K562 細(xì)胞和人宮頸癌 Hela 細(xì)胞的體外生長具有明顯的抑制作用，可作為先導(dǎo)化合物用于類似物的設(shè)計(jì)與合成及構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)活性更強(qiáng)的抗腫瘤活性化合物。 20xx 年，徐浩等以 3, 4二羥基苯甲酸乙酯為原料經(jīng)一系列反應(yīng)得到埃羅替尼 7。生物活性篩選結(jié)果表明：具有喹唑啉環(huán)基本結(jié)構(gòu)的化合物對人肺癌細(xì)胞 A549 均具有一定程度的體外抑制的作用，活性與吉非替尼相當(dāng)。 20xx 年，謝敏等根據(jù)常山酮的結(jié)構(gòu)，保留喹唑啉酮環(huán)，并用苯并呋喃環(huán)取代哌啶環(huán)，設(shè)計(jì)并合成了四個(gè)新的常山酮類類似物 (19a~d)，并對其進(jìn)行抗球蟲活性實(shí)驗(yàn)， 結(jié)果表明在 18 mg/kg 的使用濃度下，其中目標(biāo)物 8氯 3(2苯并呋喃甲酰甲基 )喹唑啉酮具有抗球蟲活性。 因此，喹唑啉酮類化合物一直是合成化合物和藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)。如： 20xx 年黃樹良等[10]在水介質(zhì)中 ,醛或酮首先和鄰氨基苯甲酰肼反應(yīng)形成腙；在 1 mol％ Yb(OTf)3 催化下 ,再與另 外一分子醛或酮反應(yīng) ,構(gòu)建一系列不同取代的喹唑啉酮衍生物。 20xx 年 [11]，唐健紅等通過醛、丙二腈和酮為起始原料 ,在乙酸銨的催化下一鍋合成了 2,6二氰基苯胺衍生物 3，化合物 3在 NaOH 催化下，與酮經(jīng)過分子內(nèi) Pinner 反應(yīng)到 Dimroth重排組合轉(zhuǎn)化 ,得到新型多取代喹唑啉酮衍生物。 20xx 年，李榮等人發(fā)展了一種操作簡單、高效且綠色的構(gòu)建喹唑啉酮衍生物的方法 [12]，即銅催化過程下喹唑啉類偶極子與 N， N 一取代甲酰胺的需氧氧化反應(yīng)。該反應(yīng)在提供一種較好的合成喹唑啉酮類化合物的方法的同時(shí)，探索了可能的自由基 過程中喹唑啉氮氧化合物的反應(yīng)可能性。反應(yīng)新穎，副反應(yīng)較少，且后處理方便、快捷。 [1] 張麗 . 喹唑啉酮類化合物的作用及其合成方法 .學(xué)位論文 . [2] Demetrio, R., Giuseppe, D., Benedetta, M et al. Synthesis and Antiproliferative Activity Of Novel 3(Indazok3y1)quinazolin4(3H)one and 3(Indazok3y1)benzotriazin4(3H)one Derivatives[J]. Arch Pharm Med Chem., 1999,332: 317320 [3] Connolly, D. J., Guiry, P. J. A Facile and Versatile Route to 2Substituted4(3H)Quinazolinones and Quinazolines [J]. Synlett, 20xx, 1l: l70717l0. [4] 曹勝利 , 馮玉萍 . 2取代的 6溴甲基 4(3H)喹唑啉酮的合成 [J]. 應(yīng)用化學(xué) , 20xx, 22(9): 10281029. [5] 馮玉萍 . 2取代的 6溴甲基 4(3H)喹唑啉酮的合成 [J].分析測試學(xué)報(bào) , 20xx, 26(3): 323326. [6] 曹勝利 , 馮玉萍 . 4(3H)喹唑啉酮芳胺衍生物的合成及其抗腫瘤活性評價(jià) [J]. 應(yīng)用化學(xué) , 20xx, 24(2):163167. [7] 曹勝利 , 蔣宇揚(yáng) . 4(3H)喹唑啉酮衍生物的合成及體外抗腫瘤活性 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào) , 20xx, 42(7): 741746 [8] 徐浩 , 栗思存 . 埃羅替尼衍生物的合成及抗腫瘤活性 [J]. 中國農(nóng)科大學(xué)學(xué)報(bào) , 20xx, 39(6): 487490 [9] 謝敏 , 陳廣民 . 3(2苯并呋喃甲酰甲基 )喹唑啉酮的合成及抗球蟲活性研究 [J]. 化學(xué)研究與應(yīng)用 , 20xx,22(7) [10] 黃樹良，馮玉萍 . 2 一取代的 6溴甲基 _4(3H)一喹唑啉酮的合成 . 應(yīng)用化學(xué) . 第 22卷第 9期 ,20xx 年 9 月 [11] 唐健紅 ,史大昕，王秀珍，劉 璇，李加榮 . 新型喹唑啉酮衍生物的合成 . 高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào) . V01． 3 月 [12] 李柔 路易斯酸催化喹唑啉 N氧化物合成喹唑啉（酮）衍生物的研究 [學(xué)位論文 ]碩士 20xx. 四、進(jìn)程計(jì)劃（各研究環(huán)節(jié)的時(shí)間安排、實(shí)施進(jìn)度、完成程度）： 20xx 年 1 月 20xx 年 2月：查閱有關(guān)喹唑啉酮類化合物的研究資料，并做好實(shí)驗(yàn)計(jì)劃。 20xx 年 2 月 20xx 年 4月：進(jìn)行各種結(jié)構(gòu)的六氫喹唑啉 5酮。 20xx 年 5 月：對所做的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，撰寫論文 五、指導(dǎo)教師對文獻(xiàn)綜述的評語：查閱了一些相關(guān)文獻(xiàn)，掌握了一定的論文寫作方法，以本課題組發(fā)展的合成了新型六氫喹唑啉 5酮的 多組分反應(yīng)，成功合成了 8 種目標(biāo)產(chǎn)物，及對化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。論文結(jié)果對有利于進(jìn)一步研究多組分反應(yīng)底物的適用范圍及生物活性。 簽名： 年 月 日 六、學(xué)院意見： 學(xué)院蓋章 負(fù)責(zé)人簽名： 年 月 日 摘 要 喹唑啉酮類化合物具有廣泛的生物活性，如具有抗菌、抗癌、抗 HIV 以及抗結(jié)核等生物活性。不同結(jié)構(gòu)的化合物常常具有不同的生物活性，因此，發(fā)展合成不同結(jié)構(gòu)喹唑啉酮類化合物的合成方法一直有機(jī) 合成化學(xué)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本課題組發(fā)展了一種合成新型六氫喹唑啉 5酮的多組分反應(yīng)。本論文用該多組分反應(yīng)合成結(jié)構(gòu)不同的六氫喹唑啉 5酮，以研究該反應(yīng)底物的適用范圍及生物活性。結(jié)果顯示該反應(yīng)適合以不同類型醛為底物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)量高。論文結(jié)果有利于進(jìn)一步研究多組分反應(yīng)底物的適用范圍及生物活性 。 關(guān)鍵詞 :六氫喹唑啉 5酮；多組分反應(yīng)；合成 ABSTRACT Quinazolones possess wide biological activities such as antibacterial, anticancer, antiHIV and anti tuberculosis. Different quinazolone derivatives usually show different biological activites. Therefore, development of different methods for the synthesis of quinazolone derivatives have attracted great interest from synthetic and pharmaceutical chemistries. Our research group has developed a new multiponent reaction (MCR) for the synthesis of novel hexahydroqquinazolin6ones (5). The aim of this thesis is to synthesize these novel hexahydroqquinazol