【正文】 歷下區(qū)科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目 可行性研究報(bào)告 項(xiàng)目名稱(chēng)： 靶向介入局部緩釋新制劑（卡莫司汀緩釋植入劑）治療腦腫瘤的臨床研究 領(lǐng) 域： 生物技術(shù)與創(chuàng)新藥物 起止時(shí)間： 2020 年 05 月 2020 年 05 月 歷下區(qū)科學(xué)技術(shù)局 二 OO 五年三月 1 歷下區(qū)科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 一、 立項(xiàng)的背景和意義 本項(xiàng)目 擬 進(jìn)行靶向介入局部緩釋新制劑 —— 卡莫司汀緩釋植入劑治療腦腫瘤的臨床研究。 該新制劑的制造工藝及臨床前研究來(lái)源于自有技術(shù)，已由本公司申請(qǐng)并獲批一項(xiàng)美國(guó)發(fā)明專(zhuān)利（ US6376525）和一項(xiàng)中國(guó)發(fā) 明專(zhuān)利（ ）；目前申請(qǐng)的本項(xiàng)目 —— 治療腦腫瘤的臨床研究的技術(shù)方案的開(kāi)發(fā)及實(shí)施是由北京天壇醫(yī)院與我公司合作進(jìn)行。本項(xiàng)目是本公司在擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的前期技術(shù)已經(jīng)開(kāi)發(fā)成功的基礎(chǔ)上進(jìn)行的第二個(gè)階段 —— 臨床研究階段的開(kāi)發(fā)，是我公司與國(guó)內(nèi)腦腫瘤治療權(quán)威機(jī)構(gòu)進(jìn)行的又一國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的全新的合作開(kāi)發(fā)。這一項(xiàng)目試驗(yàn)成功，是腦腫瘤治療領(lǐng)域的一大進(jìn)步，將具有極強(qiáng)的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益， 為廣大腦腫瘤患者帶來(lái)福音。臨床研究結(jié)束時(shí)將與同步建設(shè)成功的 GMP 生產(chǎn)線申報(bào)產(chǎn)業(yè)化并獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)。本臨床研究項(xiàng)目 及生產(chǎn)許可的申請(qǐng) 預(yù)計(jì) 共 需要 投入 360 萬(wàn)元，實(shí)施期為 兩年 。 本品在 前期藥學(xué)研究、臨床前研究中已投入資金 1000 多萬(wàn)元，目前 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心組織的專(zhuān)家審評(píng)會(huì)已經(jīng)結(jié)束，專(zhuān)業(yè)審評(píng) 和綜合審評(píng) 已經(jīng)通過(guò)（受理號(hào)： CXHL0501400，可從國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站查到 ），并得到參會(huì)專(zhuān)家的高度評(píng)價(jià)，本藥品獲得臨床批件已無(wú)技術(shù)障礙，后續(xù)工作僅僅為履行行政審批程序。按照國(guó)家法規(guī)的工作時(shí)限的規(guī)定，本藥品應(yīng)在 二零零七年第一季度前后 獲得進(jìn)行腦腫瘤治療的臨床研究批件。 據(jù) 國(guó)家衛(wèi)生系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)腦腫瘤每年的發(fā)病人數(shù)在 15 萬(wàn)左右。 由 于手術(shù)治療，化療和放療難以徹底根治 腦 腫瘤，腦 腫 瘤呈惡性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，術(shù)后易復(fù)發(fā)，血腦屏障使得許多化療藥物不能有效地殺傷腫瘤細(xì)胞；靶向介入局部緩釋化療的最大優(yōu)點(diǎn)是避開(kāi)了血腦屏障的限制，藥物 長(zhǎng)期持續(xù)的 直接作用于腫瘤細(xì)胞，濃度高，殺瘤效果 好 。 進(jìn)行臨床試驗(yàn)的這一新藥 （卡莫司汀緩釋植入劑） 不同于臨床常見(jiàn)的常規(guī) 藥 2 物 ， 非 口服、肌注、靜脈注射 等全身給藥方式 ， 它 是一種由高分子材料 作 載體的固體薄膜片狀 的 局部靶向給藥 藥物，臨床應(yīng)用時(shí)， 在術(shù)中或 術(shù)后將之局部介入 即植入 到腫瘤所在部位，并在該病灶部位長(zhǎng)時(shí)間緩慢釋放 藥物 ，使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞腦（中心體、中心粒及連接管等）晶體化，從而殺死腫瘤細(xì)胞。它含有兩種成份：卡莫司汀和 乙交酯 丙交酯共聚物 （ PLGA）緩釋材料，前者為藥物活性成份，后者為無(wú)藥物活性的緩釋高分子材料?？就閬喯蹼?類(lèi) 烷化劑，細(xì)胞周期非特異性藥物，其代謝物可通過(guò)烷化作用與核酸交聯(lián)，因改變蛋白而產(chǎn)生抗癌作用，抗瘤譜廣、起效快、脂溶性高、解離度小、能透過(guò)血腦屏障，是治療腦腫瘤的有效藥物； 乙交酯 丙交酯共聚物 是一種高分子緩釋材料，具有優(yōu)良的生物相容性，無(wú)毒、可生物降解吸收，降解產(chǎn)物不會(huì)在重要器官聚集。 這一全新的制劑 對(duì)腦腫瘤的治療具有獨(dú) 特的 療效 ， 它的開(kāi)發(fā)為國(guó)內(nèi)首創(chuàng) 。 它應(yīng)用于腦腫瘤的臨床治療，將克服目前國(guó)內(nèi)臨床用化學(xué)藥物不能透過(guò)血腦屏障、局部濃度低、不能長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)高濃度釋放藥物、全身用藥毒性大等缺點(diǎn)，因而本藥品將顯示出其治療效果顯著，毒副作用明顯降低的優(yōu)勢(shì)。 動(dòng)物試驗(yàn)證明，本藥物對(duì)腦腫瘤的抑制率達(dá) 80%以上 ，對(duì)治療腦腫瘤是一 重 大突破。應(yīng)用于臨床，將極大地提高治愈率，延長(zhǎng)患者生存期，提高患者的生存質(zhì)量。 本項(xiàng)目的起動(dòng) 、實(shí)施及試驗(yàn)成功 ，將為后續(xù)我公司已經(jīng)被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局受理的治療胰腺癌等五種實(shí)體腫瘤的 一系列 一類(lèi)新藥的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)創(chuàng)造更好 的外部合作條件和經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)， 促進(jìn)國(guó)內(nèi)醫(yī)療水平的提高， 極大地提升本公司在 國(guó)內(nèi)、國(guó)際 醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新實(shí)施水平， 具有十分重要的意義。 需要 特別 說(shuō)明的是，在本 藥 品的 前期 開(kāi)發(fā)階段，已 獲得 了 來(lái)自政府的資助，所 資助的 資金 在這一項(xiàng)目的研究中 已 得到了充分利用 并獲得了預(yù)期的效果 ，主要體現(xiàn)在： 新制劑的 制造工藝已經(jīng)研發(fā)成功，臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究取得了國(guó)際醫(yī)學(xué)界關(guān)注的效果 ， 所申報(bào)的資料如前所述在 二零零七 年第一季度前后 即可 獲得臨床批件， 為目前將要進(jìn)行的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)， 引起了國(guó)內(nèi)醫(yī)療權(quán)威機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的 極大興趣 。 本項(xiàng)目的 任務(wù)是 ： 對(duì)卡莫 司汀緩釋植入劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)， 在前期臨床前動(dòng)物 3 藥理毒理研究成功的基礎(chǔ)上 評(píng)價(jià)本品在人體 應(yīng)用時(shí) 的安全性和有效性。 目前已 與北 京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科達(dá)成合作共識(shí) ， 即將簽訂合作協(xié)議，該 計(jì)劃 將 對(duì)廣大腦腫瘤患者進(jìn)行 科學(xué)的 多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。 本項(xiàng)目申請(qǐng)科技發(fā)展計(jì)劃非常必要，其 原因 在于： （ 1） 本項(xiàng)目的 研究方向 符合國(guó)家和地方基金的科技發(fā)展扶持政策，符合基金支持條件 在 國(guó)家科技部《 2020 年度科技型中小企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新基金若干重點(diǎn)項(xiàng)目指南》中 ，技術(shù)領(lǐng)域 二 、 生物、醫(yī)藥 (三 ) 化學(xué)藥 3 抗腫瘤藥物， 項(xiàng)下說(shuō)明中明確指出鼓勵(lì)研究 “ 新型 抗腫瘤藥物 ” ， 同時(shí) 該領(lǐng)域 （四）新劑型、制劑技術(shù)及產(chǎn)品 2“ 靶向給藥系統(tǒng) ” 作為重點(diǎn) 支持的項(xiàng)目 。 現(xiàn)申請(qǐng)的本項(xiàng)目同時(shí)符合 “ 靶向給藥系統(tǒng) ” 和 “ 新型抗腫瘤藥物 ” ， 足 見(jiàn)其 與國(guó)家政策的高度一致性，其 開(kāi)發(fā)價(jià)值 很明顯 已得到我國(guó)政府的高度重視 ； （ 2） 本項(xiàng)目的 合作方式符合國(guó)家政策 在國(guó)家科技部《 2020 年度科技型中小企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新基金若干重點(diǎn)項(xiàng)目指南》有關(guān)事項(xiàng)說(shuō)明第 2 條強(qiáng)調(diào) 指出： 為了引導(dǎo)和促進(jìn)技術(shù)轉(zhuǎn)移，鼓勵(lì)中小企業(yè)與研究機(jī)構(gòu)的合作，支持以企業(yè)為主體的產(chǎn)學(xué)研創(chuàng)新組織的發(fā)展 ； 現(xiàn)申請(qǐng)立項(xiàng)的本項(xiàng)目由我公司與國(guó)內(nèi)腦神經(jīng)外科權(quán)威醫(yī)院合作開(kāi) 發(fā)，符合國(guó)家政策所引導(dǎo)的方式； （ 3） 符合國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新的政策 本項(xiàng)目擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，在吸收了國(guó)外先進(jìn)技術(shù)的基礎(chǔ)上，又大膽進(jìn)行了創(chuàng)新，在技術(shù)上取得了重大進(jìn)展， 已 申請(qǐng)并獲準(zhǔn)美國(guó)專(zhuān)利 （ US6376525） 和中國(guó)專(zhuān)利 （ ） 保護(hù) ； （ 4） 本項(xiàng)目 是保護(hù)本民族自主開(kāi)發(fā)的專(zhuān)利產(chǎn)品占領(lǐng)國(guó)內(nèi)國(guó)際市場(chǎng)的需要 本品在國(guó)外的同類(lèi)產(chǎn)品僅 有一家 （美國(guó)濟(jì)福公司開(kāi)發(fā)的 “聚苯丙生 20 卡莫司汀植入劑” ） ，但其主要性能 —— 藥物在病灶部位的釋放性能遠(yuǎn)不如我公司 產(chǎn)品， 而釋放性能決定藥物療效。 如果我們的產(chǎn)品及早上市，則將以其絕 對(duì)的療效優(yōu)勢(shì) 占領(lǐng)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)進(jìn)而逐步占領(lǐng)同類(lèi)產(chǎn)品已經(jīng)占有的國(guó)際市場(chǎng)； 4 （ 5） 本項(xiàng)目的研發(fā)成功，將極大地推進(jìn)地方經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，增加就業(yè)，振興地方及民族醫(yī)藥的發(fā)展 ，實(shí)現(xiàn)其應(yīng)有的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益 據(jù)國(guó)家衛(wèi)生系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)腦腫瘤每年的發(fā)病人數(shù)在 15 萬(wàn)左右 ， 每年 約有 10萬(wàn)病人接受治療， 參照美國(guó)濟(jì)福公司開(kāi)發(fā)的 “聚苯丙生 20 卡莫司汀植入劑” （每片1500 美元，每人 8 片）的銷(xiāo)售及定價(jià)， 本項(xiàng)目產(chǎn)品 以每片 2020 元 人民幣定價(jià) ，每人 3 片 使用量 （說(shuō)明書(shū)規(guī)定量） ， 按十分之一的市場(chǎng) 占有率計(jì)算， 僅在中國(guó)的年銷(xiāo)售額可高達(dá) 6 千萬(wàn) 元 人民幣 。 綜上 所述， 鑒于本項(xiàng)目 與國(guó)家政策鼓勵(lì)的方向具有一致性、具有自主創(chuàng)新性、及開(kāi)發(fā)成功后將取得的 顯著的 社會(huì)效益和經(jīng) 濟(jì) 效益，同時(shí)由于其 在前期已得到政府的認(rèn)可 與支持 ，因而作為科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目之一予以立項(xiàng)非常必要。雖然我公司目前凈資產(chǎn)值 已近 2020 萬(wàn)元，具備一定的自籌資金的能力，但資金方面仍顯相對(duì)不足，進(jìn)一步的研究 將 受到資金方面的限制。因而 我們迫切希望得到各級(jí)政府相關(guān)部門(mén)的支持，尤其是首先得到地方政府的大力支持，使這一政府已投入資金扶植上馬的項(xiàng)目能夠順利快速進(jìn)入下一 快車(chē)道 ，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)業(yè)化，實(shí)現(xiàn)應(yīng)有的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。 為國(guó) 家醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展、為建設(shè)和諧 社會(huì)、造福人類(lèi) 做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。 二、國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)〔包括知識(shí)產(chǎn)權(quán)現(xiàn)狀〕 國(guó)內(nèi)外基本情況及發(fā)展趨勢(shì) 本項(xiàng)目 —— 卡莫司汀緩釋植入劑治療腦腫瘤的臨床研究，在國(guó)內(nèi)尚無(wú)機(jī)構(gòu)開(kāi)發(fā)，我公司開(kāi)發(fā)的這一項(xiàng)目為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)；而在國(guó)際上，僅有一家公司已完成臨床研究并獲準(zhǔn)上市，這就是由美國(guó)濟(jì)福公司 （ Guilford Pharmaceuticals Inc.）開(kāi)發(fā)上市的“聚苯丙生 20 卡莫司汀植入劑”，商品名為“ Gliadel”。我公司開(kāi)發(fā)的卡莫司汀緩釋植入劑與美國(guó)上市的“ Gliadel”相比，主藥成 份相同，均為卡莫司汀，但所采用的緩釋載體（即輔料）、制備工藝、藥品規(guī)格和緩釋效果均不相同。 美國(guó)“ Gliadel”的研究過(guò)程大致概述為：這一研究最早始于美國(guó)霍普金斯大學(xué) Brem 的研究組 [1]。隨后的研究進(jìn)一步證明了 “ Gliadel” 治療的安全性和有效性 [2,3,4]。在對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，與腹腔給藥相比， “ Gliadel” 顱內(nèi)放置，局部藥 5 物濃度可增加 41200 倍 [3]，可使動(dòng)物壽命延長(zhǎng) 40 倍 [4]，基于其安全性和對(duì)動(dòng)物腦腫瘤治療的有效性，美國(guó)批準(zhǔn)了 “ Gliadel” 的臨床研究 [5]。大量的臨床研究表明，“ Gliadel”安全有效，與傳統(tǒng)方法相比具明顯的優(yōu)越性。可使受試病人壽命明顯延長(zhǎng)?；谏鲜鼋Y(jié)果，美國(guó) FDA 于 1996 年正式批準(zhǔn)該藥上市用于腦腫瘤病人的治療。上市后不久便已顯示出良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。 我公司開(kāi)發(fā)的本品與“ Gliadel”相比，由于所選用的輔料不同（“ Gliadel”選用聚苯丙生 20 作緩釋輔料，而本公司選用乙交酯 丙交酯共聚物（ PLGA）作緩釋輔料）、制造工藝不同，因而我公司產(chǎn)品有其絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。敘述如下： “ Gliadel” 的 使用存在 一定程度 的安全性問(wèn)題： （ 1） 腦手術(shù)后三天內(nèi)腦水腫較明顯 [6， 7]。 （ 2）腦水腫促進(jìn)局部間質(zhì)液壓增高并形成外向型壓力梯度 [6] 。 （ 3）外向型壓力梯度使局部釋放的藥物快速流入腦積液循環(huán) [8]。 （ 4） “ Gliadel” 釋藥太快，釋藥周期太短 (57days)[3， 9， 10]。 （ 5） “ Gliadel” 所釋藥物在早期（置入后一到三天）擴(kuò)散較快 [7]， 在“ Gliadel” 放置后 24 小時(shí)內(nèi) BCNU 遍及整個(gè)大腦雙側(cè)半球 [3]。 因此，過(guò)快釋放的 BCNU 可 加重腦水腫 的形成，不利于傷口愈合， 腦水腫 又可促進(jìn) BCNU 過(guò)快進(jìn)入腦積液循環(huán) , 因此不能于植入局部長(zhǎng)時(shí)間保持有效藥物濃度， 并容易造成全身毒性。 （ 6） “ Gliadel” 中的單體 cPP 的水溶性差，常不能被完全代謝清除 [11]。臨床研究報(bào)告表明： “ Gliadel” 人體植入后 23 周 [2]，甚至 8 個(gè)月仍有聚合物殘留[12]。后者可引起 腦內(nèi)感染 。 雖然上述問(wèn)題并不嚴(yán)重 ，亦非 常見(jiàn)， 但“ Gliadel” 的研究者們?nèi)栽噲D通過(guò)增加植入劑載藥量、改變 CPP 與 SA 的比例而延長(zhǎng)釋藥周期的辦法取得更好的效果 [10]。聚苯丙生 20 載藥受分子量的影響不大 [9]，釋藥的速度 只 可以通過(guò)改變CPP 與 SA 的比例加以控制 [13], 但隨后的研究發(fā)現(xiàn)，即使將 CPP 與 SA 的比例改變到為 50： 50，最長(zhǎng)釋藥時(shí)間只延長(zhǎng)到 18 天，且于 24 小時(shí)內(nèi)仍有快速 突釋 [10]。 我公司申報(bào)的卡莫司汀緩釋植入劑已經(jīng)克服了國(guó)外上市 “ Gliadel” 的上述 6 不足，其緩慢恒定的釋藥特性及合理的載藥量正是 “ Gliadel” 的研究者們正試圖追求的 目標(biāo) [4， 10， 14， 15]。 所以我公司這一產(chǎn)品盡快完成臨床研究、獲準(zhǔn)上市后，不僅可以滿 足 國(guó)內(nèi)廣大患者的需求，而且可以其療效、安全性?xún)?yōu)勢(shì)申請(qǐng)美國(guó) FDA 及歐盟 GMP 認(rèn)證，進(jìn)入美國(guó)及歐盟市場(chǎng)。 在世界范圍內(nèi)，靶向給藥制劑的研究正在發(fā)達(dá)國(guó)家的大型制藥企業(yè)悄然興 起，成為世界醫(yī)藥二十一世紀(jì)的發(fā)展趨勢(shì)。 該類(lèi)項(xiàng)目的投入 非常 值得關(guān)注：目前在美國(guó)，Matrix 公司已投入近 億美元開(kāi)發(fā)順鉑緩釋注射劑，預(yù)計(jì)其僅在美國(guó)用于治療肝癌的年銷(xiāo)售額可到 1 億美元以上。 Ilex Oncology 與其它兩家公司合作開(kāi)發(fā)的抗癌藥物 “Campath” ，僅就注冊(cè)該抗癌藥物的運(yùn)作資金就達(dá) 億美元。美國(guó)濟(jì)福公司（ Guilford Pharmaceuticals Inc.)開(kāi)發(fā)的紫杉醇緩釋劑 PACLIMER 正在申報(bào)用于治療晚期卵巢癌的臨床研究，其運(yùn)作資金已達(dá)數(shù)十億美元，預(yù)計(jì)僅在美國(guó)治療卵巢癌的 年銷(xiāo)售額至少為 3 億美元以上。 本公司目前研發(fā)應(yīng)用情況 2020 年 2020 年已完成的工作： （ 1）確定本品的中試制造工藝，建立科學(xué)的質(zhì)量研究和檢驗(yàn)方法，制定了本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并嚴(yán)格控制其質(zhì)量；多批試制已驗(yàn)證了其工藝重復(fù)性良好，質(zhì)量穩(wěn)定。產(chǎn)品已通過(guò)國(guó)家指定藥檢部門(mén)的檢驗(yàn)，檢驗(yàn)報(bào)告附頁(yè) 1（山東省藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告） ； （ 2）嚴(yán)格按照《中華人民共和國(guó)藥典》關(guān)于藥品穩(wěn)定性考察的規(guī)定，完成了本品兩年的質(zhì)量穩(wěn)定性考察試驗(yàn)，并按照考察結(jié)果確定了本品的有效期和貯存條件； （ 3）委托中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院