【正文】 第四期藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)查員（Monitor）實(shí)用技能培訓(xùn)班目錄第一部分 GCP原則、藥品研發(fā)過程以及臨床試驗(yàn)流程 3GCP的核心概念 3GCP的基本原則 3藥物研發(fā)的階段 4藥物臨床研究分期 4臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的生命周期 5臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的基本要素 6臨床試驗(yàn)流程圖 6第二部分 研究者的職責(zé)和選擇 7研究者的職責(zé) 7研究者的責(zé)任 9選擇研究者 9第三部分 申辦者和監(jiān)查員的職責(zé) 11申辦者職責(zé) 11監(jiān)查員的職責(zé)： 12第四部分 臨床試驗(yàn)方案的要求和制定 13基本要求 13臨床研究方案的要求內(nèi)容 13試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方案 14第五部分 試驗(yàn)前監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 15倫理委員會(huì)職責(zé) 15知情同意書 16研究者手冊(cè)的內(nèi)容和準(zhǔn)備 17研究者合同的討論和制定 17試驗(yàn)藥物的要求及供應(yīng)管理 18試驗(yàn)前GCP文件的收集 19研究者文檔的建立 20試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作檢查清單 20第六部分 試驗(yàn)啟動(dòng)中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 21臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)議 21試驗(yàn)啟動(dòng)拜訪 21患者錄入計(jì)劃 22第七部分 試驗(yàn)進(jìn)行中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 22管理研究中心 22常規(guī)監(jiān)查 23不良事件監(jiān)查 24試驗(yàn)文件檢查清單 25應(yīng)對(duì)重要稽查和視察 26第八部分 試驗(yàn)后監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 26主要工作 26試驗(yàn)結(jié)束拜訪 27試驗(yàn)結(jié)束檢查清單 27臨床研究總結(jié)報(bào)告撰寫 27第九部分 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理與盲態(tài)審核 31藥物臨床試驗(yàn)過程 31臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理 31建立計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)考核 36臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的盲態(tài)核查 40第十部分 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書及統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的撰寫要求 42統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書 42統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告 45第十一部分 I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的原則和方法學(xué)驗(yàn)證及監(jiān)查 47主要內(nèi)容 47I期臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)介 47耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 48藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 49生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 52方法學(xué)考核 53監(jiān)查員監(jiān)查的側(cè)重點(diǎn) 54總結(jié) 5455 / 55第一部分 GCP原則、藥品研發(fā)過程以及臨床試驗(yàn)流程孫曉春葛蘭素史克公司醫(yī)學(xué)部GCP的核心概念216。 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。216。 保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全。216。 試驗(yàn)資料完整、準(zhǔn)確、公正、結(jié)果科學(xué)可靠。注：試驗(yàn)方案中的灰色區(qū)域也應(yīng)該是符合倫理性和科學(xué)性的。GCP的基本原則216。 臨床試驗(yàn)必須過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《中華人民共和國(guó)管理法實(shí)施條例》，參照國(guó)際公認(rèn)原則，制定本規(guī)范。每個(gè)公司必須要有自己的SOP這是一項(xiàng)視察申辦者能力的重要標(biāo)準(zhǔn)。216。 試驗(yàn)前，必須周密考慮該試驗(yàn)治療效果和可能產(chǎn)生的危害；預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求。立項(xiàng)時(shí)就要考慮受益/風(fēng)險(xiǎn)比。216。 受試者的個(gè)人權(quán)益、安全應(yīng)得到最大程度的保護(hù)，受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。倫理為天。216。 進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，申辦者必須提供試驗(yàn)藥物的臨床前研究資料，和臨床資料，作為科學(xué)依據(jù)。216。 臨床試驗(yàn)必須具有科學(xué)性，試驗(yàn)方案應(yīng)具有詳細(xì)的規(guī)定和描寫。（作為監(jiān)查員，要對(duì)試驗(yàn)方案充分了解，這樣才能做到和醫(yī)生進(jìn)行平等對(duì)話，讓醫(yī)生尊重自己。）216。 臨床試驗(yàn)必須遵循方案實(shí)施，該試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。受試者應(yīng)在參加臨床試驗(yàn)前簽署知情同意書。應(yīng)給受試者提供醫(yī)療關(guān)愛。監(jiān)查員監(jiān)查的重點(diǎn)之一就是看是否有倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)文件。216。 研究者應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力。216。 所有臨床試驗(yàn)文件應(yīng)完整記錄、處理及保存。原始資料是不能再生的，沒有記錄就等于沒做。這也是監(jiān)查的要點(diǎn)。藥物研發(fā)的階段藥品新化合物實(shí)驗(yàn)室篩選化合物的處方設(shè)計(jì)臨床研究上市及四期臨床試驗(yàn)臨床前研究合成或發(fā)現(xiàn)新的化合物通過組織培養(yǎng)模式進(jìn)行體外篩選是否有活性動(dòng)物的藥理、毒理及藥效試驗(yàn)獲得SFDA的臨床試驗(yàn)批文后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)藥品的有效性和安全性后，在申請(qǐng)藥品的SFDA的上市或生產(chǎn)批準(zhǔn)藥物臨床研究分期I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用摸索階段。其目的是摸索藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床適應(yīng)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)預(yù)期適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，并為利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的評(píng)估提供依據(jù)，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得標(biāo)準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般是有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。 IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物治療和不良反應(yīng)：評(píng)價(jià)在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。（改進(jìn)給藥劑量不能偏離藥品說明書范圍，不然需要重新申請(qǐng)注冊(cè)新藥）臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的生命周期立項(xiàng)計(jì)劃（試驗(yàn)前）實(shí)施（試驗(yàn)中）結(jié)束（試驗(yàn)后）立項(xiàng)是整個(gè)項(xiàng)目最為重要的，在這個(gè)階段要充分考慮項(xiàng)目的收益/風(fēng)險(xiǎn)比，以確定是否值得立項(xiàng)。臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的基本要素216。 產(chǎn)品216。 資源：包括經(jīng)費(fèi)和人員216。 時(shí)間表：要制定一個(gè)研究者和申辦者都能適應(yīng)的時(shí)間表，符合試驗(yàn)的客觀要求。臨床試驗(yàn)流程圖計(jì)劃階段撰寫方案摘要撰寫及完善方案/CRF試驗(yàn)前訪視倫理委員會(huì)批文試驗(yàn)藥物供應(yīng)啟動(dòng)訪視試驗(yàn)中訪視試驗(yàn)結(jié)束訪視收集CRF數(shù)據(jù)錄入解決數(shù)據(jù)質(zhì)疑統(tǒng)計(jì)分析終版報(bào)告選擇研究者在這整個(gè)周期中，選研究者是非常重要的，可以說“選對(duì)研究者試驗(yàn)就成功了80%”。第二部分 研究者的職責(zé)和選擇孫曉春葛蘭素史克公司醫(yī)學(xué)部研究者的職責(zé)216。 主要研究者的資格：n 在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職和行醫(yī)資格；n 具有試驗(yàn)方案中所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)對(duì)臨床試驗(yàn)方法具有豐富經(jīng)驗(yàn)或者能得到本單位有經(jīng)驗(yàn)的研究者在學(xué)術(shù)上的指導(dǎo)；n 熟悉申辦者所提供的與臨床試驗(yàn)有關(guān)的資料與文獻(xiàn)；n 有權(quán)支配參與該項(xiàng)試驗(yàn)的人員和使用該項(xiàng)試驗(yàn)所需的設(shè)備。（主要研究者的中心應(yīng)該選擇有權(quán)威的專家，而其他研究者應(yīng)該選擇有實(shí)權(quán)的研究者；當(dāng)研究單位的人員即將發(fā)生變動(dòng)時(shí)，最好等人員調(diào)整結(jié)束后再啟動(dòng)試驗(yàn)。）216。 研究者必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。n 研究者需遵從申辦者同意的方案實(shí)施試驗(yàn)；（專家通常希望使用新穎的指標(biāo)，而臨床試驗(yàn)要求使用金標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)，要針對(duì)這點(diǎn)對(duì)專家進(jìn)行說明）n 方案應(yīng)獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)；n 研究者及申辦者在方案上簽字；n 研究者不可隨意違反方案，除非有影響受試者安全的突發(fā)事件發(fā)生；n 研究者應(yīng)記錄和說明任何違背方案的現(xiàn)象。216。 有良好的醫(yī)療設(shè)備、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、人員配備的醫(yī)療結(jié)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，該機(jī)構(gòu)具有處理緊急情況的一切設(shè)施，以確保受試者的安全，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果應(yīng)準(zhǔn)確可靠。216。 應(yīng)獲得所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)主管單位的同意，保證在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成臨床試驗(yàn)，確保有足夠數(shù)量并符合方案入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)。216。 應(yīng)了解并熟悉試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、作用、療效及安全性。確保試驗(yàn)協(xié)作者熟知試驗(yàn)相關(guān)信息。n 主要研究者負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥；n 主要研究者克指派藥師或合適人員具體監(jiān)管試驗(yàn)用藥；n 藥師應(yīng)保留藥品接收、分發(fā)、返回記錄。這些記錄應(yīng)包括時(shí)間、數(shù)量、批號(hào)及失效期等；n 試驗(yàn)用藥應(yīng)按藥品儲(chǔ)存條件保存；n 研究者應(yīng)確保試驗(yàn)用藥僅用于試驗(yàn)人群；n 應(yīng)指導(dǎo)受試者用藥216。 研究者應(yīng)向受試者說明經(jīng)倫理委員會(huì)同意的有關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并取得知情同意書。（監(jiān)查員在對(duì)研究者進(jìn)行培訓(xùn)時(shí)就要說明獲得知情同意是研究者的責(zé)任，并說明知同意書是保證病人依從性的重要環(huán)節(jié)，引起研究者的注意）216。 研究者負(fù)責(zé)做出與臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良事件時(shí)得到適當(dāng)?shù)闹委煛?16。 保障受試者的安全，及時(shí)報(bào)告嚴(yán)重不良事件，并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?16。 在試驗(yàn)文件上簽名，以確保數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表。n 研究者確保CRF中數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整、易認(rèn)和及時(shí)；n CRF的任何信息均有原始資料支持；n CRF中的任何改動(dòng)均應(yīng)有日期、簽名和解釋；n 研究者應(yīng)保存試驗(yàn)相關(guān)文件，并避免損毀；n 相關(guān)文件需保存上市后5年。216。 研究者應(yīng)接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。（要花費(fèi)時(shí)間接待監(jiān)查員）。216。 研究者應(yīng)與申辦者商定有關(guān)臨床試驗(yàn)的費(fèi)用，并在合同中寫明。不得向受試者收取試驗(yàn)用藥所需的費(fèi)用。（簽訂合同再開始試驗(yàn)）。216。 臨床試驗(yàn)完成后，研究者必須寫出總結(jié)報(bào)告，簽名并注明日期后送申辦者。216。 研究者提前中止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)必須通知受試者、申辦者、倫理委員會(huì)和藥品監(jiān)督管理部門，并闡明理由。研究者的責(zé)任理解研究者手冊(cè)GCP規(guī)定試驗(yàn)方案獲得倫理委員會(huì)批文知情同意書完整、準(zhǔn)確數(shù)據(jù)確保足夠時(shí)間充足的資源最新簡(jiǎn)歷負(fù)責(zé)SAE通報(bào)患者治療研究保密選擇研究者 誰是我們希望找到的研究者？需要你花費(fèi)精力和時(shí)間去選擇研究者，選對(duì)研究者你的研究就成功了80%！n 有充足的時(shí)間保證試驗(yàn)的實(shí)施（要了解研究者處是否有競(jìng)爭(zhēng)性試驗(yàn)、家庭、晉升情況）n 對(duì)試驗(yàn)的科學(xué)性感興趣n 按時(shí)完成受試者的錄用計(jì)劃n 不應(yīng)同時(shí)參與其它同類藥物的臨床試驗(yàn)n 遵守GCP要求的研究者的職責(zé)n 人正派、嚴(yán)謹(jǐn)、團(tuán)隊(duì) 如何選擇研究者n 主要研究者的選擇：（與市場(chǎng)部溝通）① 基地名單② 新藥審評(píng)中心③ 醫(yī)學(xué)會(huì)④ 其他公司的合作經(jīng)驗(yàn)n 其他研究者的選擇① 主要研究者的推薦② 基地名單③ 其他公司的經(jīng)驗(yàn)④ 最好能有自己的意見（最好能讓主要研究者采納你的建議，但是如果你的候選人和主要研究者有矛盾時(shí)，千萬不要對(duì)主要研究者進(jìn)行推薦）n 獲得研究者聯(lián)系的信息電話、Email、單位地址和郵編n 準(zhǔn)備拜訪① 臨床研究相關(guān)文件準(zhǔn)備② 熟悉藥物的機(jī)理和作用（是醫(yī)生對(duì)你尊重的起碼條件）③ 臨床研究方案的設(shè)想④ 明確拜訪目的⑤ 應(yīng)具有職業(yè)化和自信 n 拜訪① 選擇合適的時(shí)間和地點(diǎn)（選擇專家時(shí)間比較充分的時(shí)候；在建立自己的科學(xué)形象前不要輕易在飯桌上與專家談）② 準(zhǔn)備好交談內(nèi)容③ 研究者交流需解決的問題④ 興趣（事先了解專家的興趣、觀察專家辦公室內(nèi)物品捕捉專家的興趣所在）⑤ 團(tuán)隊(duì)情況⑥ 時(shí)間和競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)的情況⑦ 既往的臨床研究經(jīng)驗(yàn)⑧ 在拜訪后，完成隨訪記錄，存放在申辦者文檔中在拜訪過程中，應(yīng)注意探求研究者的需求，根據(jù)情況獲得成功的溝通?。ㄍㄟ^探求選擇切入的話題、注意自己溝通時(shí)的語氣）。同時(shí)要堅(jiān)持最為一個(gè)監(jiān)查員最基本的道德和科學(xué)原則。第三部分 申辦者和監(jiān)查員的職責(zé)孫曉春葛蘭素史克公司醫(yī)學(xué)部申辦者職責(zé)定義：申辦者發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)該試驗(yàn)的啟動(dòng)、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)或組織。216。 申辦者獲得臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)和批文。216。 申辦者選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成。申辦者的責(zé)任216。 申辦者提供研究者手冊(cè)，其內(nèi)容包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗(yàn)）資料和數(shù)據(jù)。216。 申辦者在獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)并取得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件后方可按方案組織臨床試驗(yàn)。必須在得到倫理委員會(huì)的批文后才能將藥品發(fā)送到各中心。這也是監(jiān)查的要點(diǎn)之一。216。 申辦者、研究者共同設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，述明在方案實(shí)施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果報(bào)告、發(fā)表論文方式等方面職責(zé)及分工。簽署雙方同意的試驗(yàn)方案及合同。216。 申辦者向研究者提供試驗(yàn)用藥。216。 申辦者任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受。216。 申辦者應(yīng)建立對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對(duì)臨床試驗(yàn)的稽查以保證質(zhì)量。216。 申辦者應(yīng)與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權(quán)益，并及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報(bào)告，同時(shí)向涉及同一藥物的臨床試驗(yàn)的其他研究者通報(bào)。各中心都要有收到不良事件的報(bào)告的記錄，并考慮要研究者協(xié)同處理。216。 申辦者提前終止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，須通知研究者、倫理委員會(huì)和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，并述明理由。216。 申辦者應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。（目前國(guó)內(nèi)沒有一家保險(xiǎn)公司提供臨床試驗(yàn)的保險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)之間差異非常大，加大保險(xiǎn)難度）。216。 研究者不遵從已批準(zhǔn)的方案或有關(guān)法規(guī)進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅(jiān)持不改，則應(yīng)終止研究者參加臨床試驗(yàn)并向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。監(jiān)查員的職責(zé)：監(jiān)查的目的是為了保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人。216。 工作內(nèi)容包括：n 在試驗(yàn)前確認(rèn)研究單位及研究者；n 確認(rèn)在試驗(yàn)前取得所有受試者的知情同意書，了解試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r；n 確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告正確完整，所有病例報(bào)告表填寫正確，并與原始資料一致。n 確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案；n