【正文】 高等有機(jī)合成 Advanced Organic Synthesis 緒 論 一、有機(jī)合成的歷史回顧 二、有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展趨勢 三、學(xué)習(xí)內(nèi)容和方法 四、重要參考書及期刊 五、課程安排 一、有機(jī)合成的歷史回顧 1. 尿素的合成 （ 1828年，德國化學(xué)家 Wohler） N H 4 O C NH 2 N N H 2O有機(jī)化學(xué)的開始 2. 顛茄酮的合成 1) 1902年，德國化學(xué)家 Willstatter (1915年獲 Noble 化學(xué)獎(jiǎng)） 21 steps, overall yield % 2） 1917年，英國化學(xué)家 Robinson (1947年獲 Noble 化學(xué)獎(jiǎng)） 3 steps, overall yield 90% Robinson為什么能是發(fā)現(xiàn)這條合成路線？ R 1N HR 2+ H C H O +R 3R 4OR 3R 4OR 1NR 2Mannich Reaction (1912) 3. 維生素 B12 的合成 （ Woodward, 1977年） 在 Woodward及 Eschenmoser 領(lǐng)導(dǎo)下 , 經(jīng)過兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室， 100多位科學(xué)家的共同努力，于 1977年完成了維生素 B12的全合成工作。 將有機(jī)合成作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前。 因在 19451954年人工合成了奎寧、類固醇、馬錢子堿、羊毛甾醇、麥角堿等近 20種復(fù)雜天然產(chǎn)物而 1965 年獲 Noble 化學(xué)獎(jiǎng) 4. E. J. Corey, (1990年獲 Noble 化學(xué)獎(jiǎng) ) 如果說 Woodward 一生奮斗的成就是將有機(jī)合成 作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前 ， 那么 Corey 則是將 有機(jī)合成從 藝術(shù) 轉(zhuǎn)變成為 科學(xué) 的一個(gè)關(guān)鍵人物 。 他 的逆合成分析是現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的重要基石 ， 推 動(dòng)了 20世紀(jì) 70年代以來整個(gè)有機(jī)合成領(lǐng)域的蓬勃發(fā) 展 。 逆合成分析 (Retrosynthetic analysis) ? Woodward (1981) 紅霉素的全合成 ? Y. Kishi (1987) ?？舅氐娜铣? ? S. L. Schreiber et al (1993) FK1012 的全合成 ? K. C. Nicolaou amp。 S. L. Schreiber（ 1994） 紫杉醇（ Taxol)的全合成 5. K. C. Nicolaou amp。 S. L. Schreiber ? K. C. Nicolaou, et al. The art and science of total synthesis at the dawn of twentyfirst century, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2022, 39, 44 ? S. L. Schreiber, et al. Targetoriented and diversityoriented anic synthesis in drug discovery, Science, 2022, 287,1 964 高立體選擇性 （ High Stereoselectivity) 原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng) （ Atom Economical Reaction) 綠色化學(xué) （ Green Chemistry) 二、有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展趨勢 1. 新試劑、新反應(yīng)、新方法的發(fā)現(xiàn)永無止境 HNN C lE p i b a t i d i n ei s o l a t e d f r o m s k i n s o f t h e E c u a d o r a n p o i s o n f r o g E p i p e d o b a t e s t r i c o l o rD a l y , J o h n W . e t a l . J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 9 2 ) , 1 1 4 ( 9 ) , 3 4 7 5 8E D 5 0 : 0 . 0 0 5 m g / k g s . c . 1 . 5 m g / k g i . p .D a l y , J o h n W . e t a l .K i : ( + ) 0 . 0 4 5 n M 。 ( ) 0 . 0 5 8 n M ,i n m i c e , h o t p l a t e t e s tn A C h RC o r e y , E . J . e t a l . U S A . J . O r g . C h e m . ( 1 9 9 3 ) , 5 8 ( 2 1 ) , 5 6 0 0 2 .F i r s t p a t e n t :U S 8 4 5 0 4 2 ( 1 9 9 3 )F i r s t t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) a n d ( ) E PG e n e r a l I n t r o d u c t i o n o f E p i b a t i d i n e? Epibatidine 的研究 NR R 39。+N RR R RN B o cS O 2 T o lHN B o cS O 2 T o l+NR R 39。+N RR R RNR R 39。+ NR R Y ( O T f ) 3? Y(OTf)3catalyzed novel Mannich reaction of Nalkoxy carbonylpyrroles, formaldehyde and primary amine hydrochlorides C. X. Zhuan, J. C. Dong, T. M. Cheng, R. T. Li*, Tetrahedron Letters, 2022, 43(3), 461463 NR+ R 39。 C H O + R N H 2 H C l.Y ( O T f ) 3 ( 1 0 % m m o l e )NNR 39。R NRC H N H R R 39。AB? Aldol 縮合反應(yīng)的研究 R C H O + R 39。 C H 2 C H OO H經(jīng) 典 的 方 法T i C L4定 向 A l d o l 縮 合L P r o l i n e有 機(jī) 小 分 子 催 化R C H C H C H OO HR 39。2. 與生命科學(xué)和材料科學(xué)的聯(lián)系越來越緊密 C o m b i n a t o r i a l C h e m i s t r y組 合 化 學(xué)藥 物 化 學(xué)M e d i c i n a l C h e m i s t r y材 料 科 學(xué)M a t e r i a l S c i e n c e s三、學(xué)習(xí)內(nèi)容和方法 ? 內(nèi)容 有 機(jī) 合 成反 應(yīng) 的 學(xué) 習(xí)反 應(yīng) 的 應(yīng) 用 （ 有 機(jī) 化 合 物 合 成 路 線 設(shè) 計(jì) ）分 子 骨 架 的 形 成官 能 團(tuán) 之 間 的 轉(zhuǎn) 換C C 單 鍵 的 形 成C C 雙 鍵 的 形 成氧 化 反 應(yīng)還 原 反 應(yīng)取 代 反 應(yīng)1. 對(duì)重要的基礎(chǔ)有機(jī)反應(yīng)要能夠熟練運(yùn)用 新化合物的合成 比葫蘆畫瓢 逆合成分析 2. 跟蹤文獻(xiàn)，盡可能將最新的試劑、反應(yīng)和方法應(yīng)用于自己的研究工作中。 3. 學(xué)習(xí)別人的思路，創(chuàng)造性地借鑒和運(yùn)用 ? 方法 四、重要參考書及期刊 ? 參考書 1. F. A. Carey 著，王積濤譯，高等有機(jī)化學(xué)， B. 反應(yīng)與 合成，高等教育出版社， 1986。 2. 岳保珍，李潤濤，有機(jī)合成基礎(chǔ)，北京醫(yī)科大學(xué)出版社， 2022。 3. 吳毓林，姚祝軍，現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)，科學(xué)出版社， 2022。 4. W. Carruthers 著，李潤濤等譯，有機(jī)合成的一些新方法，河南大學(xué)出版社， 1991。 5. 黃憲，王彥廣，陳振初，新編有機(jī)合成化學(xué)，化學(xué)工業(yè)出版社，2022。 6. 王詠梅等，高等有機(jī)化學(xué)習(xí)題解答，南開大學(xué)出版社， 2022。 7. Dale L. Boger, Modern Organic Synthesis, The Scripps Research Institute, Tsri Press, 1999. 8. Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 19 ? 期刊 1. Angew. Chem. Int. Ed. 2. J. Am. Chem. Soc. 3. J. Org. Chem. 4. Org. Letters 5. Chem. Commun. 6. Tetrahedron 7. Tetrahedron Letters. 8. Tetrahedron Asymm. 9. Synthesis 10. Synlett 11. Synth. Commun. 12. Eur. J. Chem. 13. Eur. J. Org. Chem. 14. Heterocyclics 15. J. Heterocyclic Chem. 16. J. Med. Chem. 17. Bio. Med. Chem. 18. Bio. Med. Chem. Lett. 19. Eur. J. Med. Chem. 20. J. Comb. Chem. 五、課程安排 1. 進(jìn)度安排 2. 講授原則 復(fù)習(xí)老反應(yīng)，補(bǔ)充新反應(yīng)， 重點(diǎn)講進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)學(xué)思路。 3. 考試 1） 寫綜述一篇 （近 5年的進(jìn)展）（ 40%） 2） 筆試（ 60%） Chapter 2 Formation of CarbonCarbon Single Bonds 一、 General Principles 烷化反應(yīng)： E = 烷化劑 縮合反應(yīng)： E = 醛、酮、酯等 Michael 加成： E = Mannich 反應(yīng) E W G~C HABHB a s eC HABE +C HABE二、 影響反應(yīng)的主要因素 a. 反應(yīng)底物 （ Substrate) NO2 COR SO2R CN CO2R Ph , SOR A和 B至少要有一個(gè)是 EWG CH2AB A和 B應(yīng)該能使其 ?碳上的 H活化的基團(tuán)，通常為吸電子基（ Electron withdraw group EWG）。 b. 堿 （ Base） 常用的堿： Ph3C (Me2CH)2N EtO OH R3N 堿的選擇取決于底物的反應(yīng)活性 理想的堿： 堿性強(qiáng)，親核性弱，并不進(jìn)攻那些較敏感的基團(tuán)，另外 能溶于非極性溶劑中。 c. 溶劑 （ Solvent) Solvent O alkylation Calkylation 反應(yīng)速度 常用的非質(zhì)子極性溶劑 （ polar aprotic solvent): DMF DMSO HMPA POM e 2 N N M e 2N M e 2d. 親電試劑 （ Electrophilic reagent) 所有能與負(fù)碳離子發(fā)生反應(yīng)的碳正離子或分子 。 例： RX, RSO3H, RCO2Et, RCOR’ 這四種影響因素之間是相互聯(lián)系，相互影響的。在分析 一個(gè)具體反應(yīng)時(shí)，應(yīng)該綜合分析考慮這四種影響因素。 R O T sR C lR B rR I反 應(yīng) 速 度H a r d a l k y l a t i n g a g e n tS o l f t a l k y l a t i n g a g e n t三、烷基化反應(yīng) (Alkylation) O O1. Oalkylation amp。 Calkylation Example 1 Example 2 Degree of substitution of alkylating agent: Example 3 OA c OA c OA c OO A cB r+M eC O2