【正文】 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(年版)一、概述 原發(fā)性肝癌( ，,以下簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌) 是常見(jiàn)惡性腫瘤。由于起病隱匿，早期沒(méi)有癥狀或癥狀不明顯，進(jìn)展迅速，確診時(shí)大多數(shù)患者已經(jīng)達(dá)到局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療困難，預(yù)后很差，如果僅采取支持對(duì)癥治療，自然生存時(shí)間很短，嚴(yán)重地威脅人民群眾的身體健康和生命安全。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌()和肝細(xì)胞癌肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌混合型等不同病理類(lèi)型，在其發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、臨床表現(xiàn)、治療方法以及預(yù)后等方面均有明顯的不同；由于其中占到以上，故本文所指的“肝癌”主要是指。二、診斷技術(shù)和應(yīng)用（一） 高危人群的監(jiān)測(cè)篩查。我國(guó)肝癌的病因因素，主要有肝炎病毒感染、食物黃曲霉毒素污染、長(zhǎng)期酗酒以及農(nóng)村飲水藍(lán)綠藻類(lèi)毒素污染等，其他肝臟代謝疾病、自身免疫性疾病以及隱原性肝病或隱原性肝硬化。由于肝癌的早期診斷對(duì)于有效治療和長(zhǎng)期生存至關(guān)重要,因此,十分強(qiáng)調(diào)肝癌的早期篩查和早期監(jiān)測(cè)。常規(guī)監(jiān)測(cè)篩查指標(biāo)主要包括血清甲胎蛋白(，)和肝臟超聲檢查()。對(duì)于≥歲的男性或≥歲女性，具有和或感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔個(gè)月進(jìn)行一次檢查。一般認(rèn)為，是相對(duì)特異的腫瘤標(biāo)志物，持續(xù)升高是發(fā)生的危險(xiǎn)因素。新近，有些歐美學(xué)者認(rèn)為的敏感性和特異度不高，版美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)()指南已不再將作為篩查指標(biāo)，但是我國(guó)的大多與感染相關(guān)，與西方國(guó)家致病因素不同（多為、酒精和代謝性因素），結(jié)合國(guó)內(nèi)隨機(jī)研究() 結(jié)果和實(shí)際情況，對(duì)的常規(guī)監(jiān)測(cè)篩查指標(biāo)中繼續(xù)保留。（二） 臨床表現(xiàn)。.癥狀。肝癌的亞臨床前期是指從病變開(kāi)始至診斷亞臨床肝癌之前，患者沒(méi)有臨床癥狀與體征，臨床上難以發(fā)現(xiàn)，通常大約個(gè)月時(shí)間。在肝癌亞臨床期（早期），瘤體約－5cm，大多數(shù)患者仍無(wú)典型癥狀，診斷仍較困難，多為血清普查發(fā)現(xiàn)，平均個(gè)月左右，期間少數(shù)患者可以有上腹悶脹、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基礎(chǔ)肝病的相關(guān)癥狀。因此,對(duì)于具備高危因素，發(fā)生上述情況者，應(yīng)該警惕肝癌的可能性。一旦出現(xiàn)典型癥狀，往往已達(dá)中、晚期肝癌,此時(shí)，病情發(fā)展迅速, 共約個(gè)月, 其主要表現(xiàn): （）肝區(qū)疼痛。右上腹疼痛最常見(jiàn)，為本病的重要癥狀。常為間歇性或持續(xù)性隱痛、鈍痛或脹痛, 隨著病情發(fā)展加劇。疼痛部位與病變部位密切相關(guān)，病變位于肝右葉為右季肋區(qū)疼痛，位于肝左葉則為劍突下區(qū)疼痛。如腫瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生長(zhǎng)的腫瘤可引起右側(cè)腰部疼痛。疼痛原因主要是腫瘤生長(zhǎng)使肝包膜繃緊所致。突然發(fā)生的劇烈腹痛和腹膜刺激征, 可能是肝包膜下癌結(jié)節(jié)破裂出血引起腹膜刺激。（）食欲減退。飯后上腹飽脹，消化不良，惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀, 因缺乏特異性, 容易被忽視。（）消瘦，乏力。全身衰弱，少數(shù)晚期患者可呈現(xiàn)惡液質(zhì)狀況。（）發(fā)熱。比較常見(jiàn), 多為持續(xù)性低熱, 38℃左右，也可呈不規(guī)則或間歇性、持續(xù)性或者馳張型高熱, 表現(xiàn)類(lèi)似肝膿腫，但是發(fā)熱前無(wú)寒戰(zhàn)，抗生素治療無(wú)效。發(fā)熱多為癌性熱，與腫瘤壞死物的吸收有關(guān)。有時(shí)可因癌腫壓迫或侵犯膽管而致膽管炎，或因抵抗力減低合并其它感染而發(fā)熱。（）肝外轉(zhuǎn)移灶癥狀。如肺部轉(zhuǎn)移可以引起咳嗽、咯血；胸膜轉(zhuǎn)移可以引起胸痛和血性胸腔積液；骨轉(zhuǎn)移可以引起骨痛或病理性骨折等。（）晚期患者常出現(xiàn)黃疸、出血傾向（牙齦、鼻出血及皮下淤斑等）、上消化道出血、肝性腦病以及肝腎功能衰竭等。（）伴癌綜合征 ( ), 即肝癌組織本身代謝異?；虬┙M織對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的多種影響引起的內(nèi)分泌或代謝紊亂的癥候群。臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，常見(jiàn)的有自發(fā)性低血糖癥, 紅細(xì)胞增多癥； 其他有高脂血癥、高鈣血癥、性早熟、促性腺激素分泌綜合癥、皮膚卟啉癥、異常纖維蛋白原血癥和類(lèi)癌綜合癥等, 但比較少見(jiàn)。.體征。在肝癌早期, 多數(shù)患者沒(méi)有明顯的相關(guān)陽(yáng)性體征, 僅少數(shù)患者體檢可以發(fā)現(xiàn)輕度的肝腫大、黃疸和皮膚瘙癢，應(yīng)是基礎(chǔ)肝病的非特異性表現(xiàn)。中晚期肝癌，常見(jiàn)黃疸、肝臟腫大(質(zhì)地硬，表面不平，伴有或不伴結(jié)節(jié), 血管雜音)和腹腔積液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景,可以發(fā)現(xiàn)肝掌、蜘蛛痣、紅痣、腹壁靜脈曲張及脾臟腫大等。（）肝臟腫大: 往往呈進(jìn)行性腫大，質(zhì)地堅(jiān)硬、表面凹凸不平，有大小不等的結(jié)節(jié)甚至巨塊，邊緣清楚，常有程度不等的觸壓痛。肝癌突出至右肋弓下或劍突下時(shí)，相應(yīng)部位可見(jiàn)局部飽滿隆起；如癌腫位于肝臟的橫膈面，則主要表現(xiàn)橫膈局限性抬高而肝臟下緣可不腫大；位于肝臟表面接近下緣的癌結(jié)節(jié)最易觸及。（）血管雜音:由于肝癌血管豐富而迂曲，動(dòng)脈驟然變細(xì)或因癌塊壓迫肝動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈，約半數(shù)病人可在相應(yīng)部位聽(tīng)診到吹風(fēng)樣血管雜音；此體征具有重要的診斷價(jià)值，但對(duì)早期診斷意義不大。（）黃疸: 皮膚鞏膜黃染,常在晚期出現(xiàn),多是由于癌腫或腫大的淋巴結(jié)壓迫膽管引起膽道梗阻所致, 亦可因?yàn)楦渭?xì)胞損害而引起。（）門(mén)靜脈高壓征象:肝癌患者多有肝硬化背景，故常有門(mén)脈高壓和脾臟腫大。腹腔積液為晚期表現(xiàn)，一般為漏出液，血性積液多為癌腫向腹腔破潰所致，亦可因腹膜轉(zhuǎn)移而引起；門(mén)靜脈和肝靜脈癌栓，可以加速腹腔積液的生長(zhǎng)。.浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。（）肝內(nèi)轉(zhuǎn)移:肝癌最初多為肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移，易侵犯門(mén)靜脈及分支并形成瘤栓，脫落后在肝內(nèi)引起多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶。如果門(mén)靜脈干支瘤栓阻塞，往往會(huì)引起或加重原有的門(mén)靜脈高壓。（）肝外轉(zhuǎn)移: ①血行轉(zhuǎn)移，以肺轉(zhuǎn)移最為多見(jiàn),還可轉(zhuǎn)移至胸膜、腎上腺、腎臟及骨骼等部位。②淋巴轉(zhuǎn)移，以肝門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)，也可轉(zhuǎn)移至胰、脾和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié),偶爾累及鎖骨上淋巴結(jié)。③種植轉(zhuǎn)移，比較少見(jiàn)，偶可種植在腹膜、橫膈及胸腔等處,引起血性的腹腔、胸腔積液；女性可發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，形成較大的腫塊。.常見(jiàn)并發(fā)癥。（）上消化道出血:肝癌常有肝炎、肝硬化背景伴有門(mén)靜脈高壓，而門(mén)靜脈和肝靜脈癌栓可以進(jìn)一步加重門(mén)脈高壓，故常引起食管中下段或胃底靜脈曲張裂破出血。若癌細(xì)胞侵犯膽管可致膽道出血，嘔血和黑便。有的患者可因胃腸粘膜糜爛，潰瘍和凝血功能障礙而廣泛出血，大出血可以導(dǎo)致休克和肝昏迷。（）肝病性腎病和肝性腦?。ǜ位杳裕?肝癌晚期尤其彌漫性肝癌，可以發(fā)生肝功能不全甚至衰竭，引起肝腎綜合征 ( ，)，即功能性急性腎功能衰竭( ，)，主要表現(xiàn)為顯著少尿，血壓降低，伴有低鈉血癥、低血鉀和氮質(zhì)血癥，往往呈進(jìn)行性發(fā)展。肝性腦病( ，) 即肝昏迷，往往是肝癌終末期的表現(xiàn)，常因消化道出血、大量利尿劑、電解質(zhì)紊亂以及繼發(fā)感染等誘發(fā)。（）肝癌結(jié)節(jié)破裂出血: 為肝癌最緊急而嚴(yán)重的并發(fā)癥。癌灶晚期壞死液化可以發(fā)生自發(fā)破裂，也可因外力而破裂，故臨床體檢觸診時(shí)宜手法輕柔，切不可用力觸壓。癌結(jié)節(jié)破裂可以局限于肝包膜下，引起急驟疼痛，肝臟迅速增大，局部可觸及軟包塊，若破潰入腹腔則引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血可表現(xiàn)為血性腹腔積液，大量出血?jiǎng)t可導(dǎo)致休克甚至迅速死亡。（）繼發(fā)感染: 肝癌患者因長(zhǎng)期消耗及臥床，抵抗力減弱，尤其在化療或放療之后白細(xì)胞降低時(shí)容易并發(fā)多種感染、如肺炎、腸道感染、真菌感染和敗血癥等。（三）輔助檢查。.血液生化檢查。肝癌可以出現(xiàn)門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（谷草轉(zhuǎn)氨酶, 或）和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶，或）、血清堿性磷酸酶()、乳酸脫氫酶()或膽紅素的升高, 而白蛋白降低等肝功能異常, 以及淋巴細(xì)胞亞群等免疫指標(biāo)的改變。乙肝表面抗原（）陽(yáng)性或“二對(duì)半” 五項(xiàng)定量檢查(包括、和抗) 陽(yáng)性和或丙肝抗體陽(yáng)性（抗、抗、抗和抗）都是肝炎病毒感染的重要標(biāo)志；而 和 可以反映肝炎病毒載量。.腫瘤標(biāo)志物檢查。血清 及其異質(zhì)體是診斷肝癌的重要指標(biāo)和特異性最強(qiáng)的腫瘤標(biāo)記物，國(guó)內(nèi)常用于肝癌的普查、早期診斷、術(shù)后監(jiān)測(cè)和隨訪。對(duì)于≥μ超過(guò)個(gè)月，或≥μ持續(xù)個(gè)月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活動(dòng)性肝病，應(yīng)該高度懷疑肝癌；關(guān)鍵是同期進(jìn)行影像學(xué)檢查()是否具有肝癌特征性占位。尚有的肝癌病人檢測(cè)呈陰性，包括、高分化和低分化，或已壞死液化者均可不增高。因此，僅靠不能診斷所有的肝癌，對(duì)肝癌診斷的陽(yáng)性率一般為－％，有時(shí)差異較大，強(qiáng)調(diào)需要定期檢測(cè)和動(dòng)態(tài)觀察，并且要借助于影像學(xué)檢查甚或超導(dǎo)引下的穿刺活檢等手段來(lái)明確診斷。其他可用于輔助診斷的標(biāo)志物還有多種血清酶，包括谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（）及其同工酶、α巖藻苷酶()、異常凝血酶原（）、高爾基體蛋白()，－核苷酸磷酸二酯酶(39。)同工酶、醛縮酶同工酶（）和胎盤(pán)型谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（）等，還有異常凝血酶原（）、鐵蛋白()和酸性鐵蛋白()等。部分患者，可有癌胚抗原（）和糖類(lèi)抗原等異常增高。.影像學(xué)檢查。 （）腹部超聲()檢查：因操作簡(jiǎn)便、直觀、無(wú)創(chuàng)性和價(jià)廉，檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以確定肝內(nèi)有無(wú)占位性病變，提示其性質(zhì)，鑒別是液性或?qū)嵸|(zhì)性占位，明確癌灶在肝內(nèi)的具體位置及其與肝內(nèi)重要血管的關(guān)系，以用于指導(dǎo)治療方法的選擇及手術(shù)的進(jìn)行；有助于了解肝癌在肝內(nèi)以及鄰近組織器官職的播散與浸潤(rùn)。對(duì)于肝癌與肝囊腫、肝血管瘤等疾病的鑒別診斷具有較大參考價(jià)值，但因儀器設(shè)備、解剖部位、操作者的手法和經(jīng)驗(yàn)等因素的限制，使其檢出的敏感性和定性的準(zhǔn)確性受到一定影響。實(shí)時(shí)造影（超聲造影）可以動(dòng)態(tài)觀察病灶的血流動(dòng)力學(xué)情況，有助于提高定性診斷，但是對(duì)于患者可呈假陽(yáng)性，應(yīng)該注意；而術(shù)中直接從開(kāi)腹后的肝臟表面探查，能夠避免超聲衰減和腹壁、肋骨的干擾，可發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)的肝內(nèi)小病灶。 （）電子計(jì)算機(jī)斷層成像（）：目前是肝癌診斷和鑒別診斷最重要的影像檢查方法，用來(lái)觀察肝癌形態(tài)及血供狀況、肝癌的檢出、定性、分期以及肝癌治療后復(fù)查。的分辨率高，特別是多排螺旋，掃描速度極快，數(shù)秒內(nèi)即可完成全肝掃描，避免了呼吸運(yùn)動(dòng)偽影；能夠進(jìn)行多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，顯著提高了肝癌小病灶的檢出率和定性準(zhǔn)確性。通常在平掃下肝癌多為低密度占位，邊緣有清晰或模糊的不同表現(xiàn)，部分有暈圈征，大肝癌常有中央壞死液化；可以提示病變性質(zhì)和了解肝周?chē)M織器官是否有癌灶，有助于放療的定位；增強(qiáng)掃描除可以清晰顯示病灶的數(shù)目、大小、形態(tài)和強(qiáng)化特征外，還可明確病灶和重要血管之間的關(guān)系、肝門(mén)及腹腔有無(wú)淋巴結(jié)腫大以及鄰近器官有無(wú)侵犯，為臨床上準(zhǔn)確分期提供可靠的依據(jù)，且有助于鑒別肝血管瘤。的影像學(xué)典型表現(xiàn)為在動(dòng)脈期呈顯著強(qiáng)化，在靜脈期其強(qiáng)化不及周邊肝組織，而在延遲期則造影劑持續(xù)消退，因此，具有高度特異性?！。ǎ┐殴舱瘢ɑ颍簾o(wú)放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對(duì)肝癌病灶內(nèi)部的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性以及包膜的顯示和分辨率均優(yōu)于和。對(duì)良、惡性肝內(nèi)占位，尤其與血管瘤的鑒別，可能優(yōu)于；同時(shí)，無(wú)需增強(qiáng)即能顯示門(mén)靜脈和肝靜脈的分支；對(duì)于小肝癌優(yōu)于，目前證據(jù)較多。特別是高場(chǎng)強(qiáng)設(shè)備的不斷普及和發(fā)展，使掃描速度大大加快，可以和一樣完成薄層、多期相動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，充分顯示病灶的強(qiáng)化特征，提高病灶的檢出率和定性準(zhǔn)確率。另外，功能成像技術(shù)(如彌散加權(quán)成像、灌注加權(quán)成像和波譜分析) 以及肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑的應(yīng)用，均可為病灶的檢出和定性提供有價(jià)值的補(bǔ)充信息，有助于進(jìn)一步提高肝癌的檢出敏感率和定性準(zhǔn)確率以及全面、準(zhǔn)確地評(píng)估多種局部治療的療效。上述三種重要的影像學(xué)檢查技術(shù)，各有特點(diǎn)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)綜合檢查,全面評(píng)估。（）選擇性肝動(dòng)脈造影（）：目前多采用數(shù)字減影血管造影，可以明確顯示肝臟小病灶及其血供情況，同時(shí)可進(jìn)行化療和碘油栓塞等治療。肝癌在的主要表現(xiàn)為：①腫瘤血管，出現(xiàn)于早期動(dòng)脈相；②腫瘤染色，出現(xiàn)于實(shí)質(zhì)相；③較大腫瘤可見(jiàn)肝內(nèi)動(dòng)脈移位、拉直、扭曲等；④肝內(nèi)動(dòng)脈受肝瘤侵犯可呈鋸齒狀、串珠狀或僵硬狀態(tài)；⑤動(dòng)靜脈瘺；“池狀”或“湖狀”造影劑充盈區(qū)等。檢查意義不僅在于診斷和鑒別診斷，在術(shù)前或治療前可用于估計(jì)病變范圍，特別是了解肝內(nèi)播散的子結(jié)節(jié)情況。 也可為血管解剖變異和重要血管的解剖關(guān)系以及門(mén)靜脈浸潤(rùn)提供正確客觀的信息，對(duì)于判斷手術(shù)切除的可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價(jià)值。是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，可用于其他檢查后仍未能確診的患者。此外，對(duì)于可切除的肝癌，即使影像學(xué)上表現(xiàn)為局限性可切除肝癌，也有學(xué)者提倡進(jìn)行術(shù)前，有可能發(fā)現(xiàn)其他影像學(xué)手段無(wú)法發(fā)現(xiàn)的病灶和明確有無(wú)血管侵犯。 （）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像()：是將與融為一體而成的功能分子影像成像系統(tǒng)，既可由功能顯像反映肝臟占位的生化代謝信息，又可通過(guò)形態(tài)顯像進(jìn)行病灶的精確解剖定位，并且同時(shí)全身掃描可以了解整體狀況和評(píng)估轉(zhuǎn)移情況，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)病灶的目的，同時(shí)可了解腫瘤治療前后的大小和代謝變化。但是，肝癌臨床診斷的敏感性和特異性還需進(jìn)一步提高，且在我國(guó)大多數(shù)醫(yī)院尚未普及應(yīng)用，不推薦其作為肝癌診斷的常規(guī)檢查方法，可以作為其他手段的補(bǔ)充。 （）發(fā)射單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（）：全身骨顯像有助于肝癌骨轉(zhuǎn)移的診斷，可較線和檢查提前個(gè)月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移癌。.肝穿刺活檢 。 在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺空芯針活檢（ ）或細(xì)針穿刺( ，)，進(jìn)行組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查，可以獲得肝癌的病理學(xué)診斷依據(jù)以及了解分子標(biāo)志物等情況，對(duì)于明確診斷、病理類(lèi)型、判斷病情、指導(dǎo)治療以及評(píng)估預(yù)后都非常重要，近年來(lái)被越來(lái)越多地被采用，但是也有一定的局限性和危險(xiǎn)性。肝穿刺活檢時(shí)，應(yīng)注意防止肝臟出血和針道癌細(xì)胞種植；禁忌癥是有明顯出血傾向、患有嚴(yán)重心肺、腦、腎疾患和全身衰竭的患者。（四）肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 .病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝臟占位病灶或者肝外轉(zhuǎn)移灶活檢或手術(shù)切除組織標(biāo)本，經(jīng)病理組織學(xué)和或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為，此為金標(biāo)準(zhǔn)。　 .臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：在所有的實(shí)體瘤中，唯有可采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)、外都認(rèn)可，非侵襲性、簡(jiǎn)易方便和可操作強(qiáng)，一般認(rèn)為主要取決于三大因素，即慢性肝病背景，影像學(xué)檢查結(jié)果以及血清水平；但是學(xué)術(shù)界的認(rèn)識(shí)和具體要求各有不同，常有變化，實(shí)際應(yīng)用時(shí)也有誤差，因此，結(jié)合我國(guó)的國(guó)情、既往的國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)和臨床實(shí)際，專(zhuān)家組提議宜從嚴(yán)掌握和聯(lián)合分析，要求在同時(shí)滿足以下條件中的（）（）兩項(xiàng)或者（）（）（）三項(xiàng)時(shí)，可以確立的臨床診斷：（）具有肝硬化以及和或感染（和或抗原陽(yáng)性）的證據(jù)；（）典型的影像學(xué)特征:同期多排掃描和或動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)檢查顯示肝臟占位在動(dòng)脈期快速不均質(zhì)血管強(qiáng)化（ ），而靜脈期或延遲期快速洗脫( )。①如果肝臟占位直徑≥2cm，和兩項(xiàng)影像學(xué)檢查中有一項(xiàng)顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，即可診斷；②如果肝臟占位直徑為2cm，則需要和兩項(xiàng)影像學(xué)檢查都顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征