【正文】 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)原料藥生產(chǎn)檢查（藥品質(zhì)量保證）第一部分 背景總則法案的501(a)(2)(B)條款要求所有藥品的生產(chǎn)都必須遵守現(xiàn)行GMP的要求，而原料藥也不例外。對(duì)于原料藥和制劑這兩者的要求，法案并沒有區(qū)別對(duì)待，而任何原料藥或制劑方面的GMP缺陷都構(gòu)成了對(duì)法案的偏離。對(duì)于原料藥或藥物成分來說，F(xiàn)DA并沒有為此而專門發(fā)布cGMP法規(guī)文件（就像我們現(xiàn)在有的制劑cGMP法規(guī)一樣）。因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（CFR）第21部分210和211條款中關(guān)于制劑的要求。其實(shí)，F(xiàn)DA早就意識(shí)到cGMP對(duì)制劑的要求（美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21部分2211條款）在理念上對(duì)于原料藥生產(chǎn)來說同樣適用且有效。這些理念包括使用合適的設(shè)備；聘用經(jīng)過培訓(xùn)且通過資質(zhì)確認(rèn)的人員；建立充分合理的書面程序和控制，確保生產(chǎn)工藝和控制的有效性，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量；建立一套中間體和最終藥品檢測(cè)方法的體系，確保藥品在規(guī)定的使用期限內(nèi)保持質(zhì)量的穩(wěn)定性。2001年，F(xiàn)DA在人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）上與其他政府監(jiān)管部門共同努力，采用了針對(duì)API行業(yè)cGMP的國(guó)際性指南，也就是ICH Q7A，活性藥物成分的藥品質(zhì)量管理的指南。ICH Q7A正體現(xiàn)了FDA對(duì)于原料藥現(xiàn)行GMP體系的要求。因此，遵循該指南要求的API及其相關(guān)生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)施是符合法定cGMP要求的。然而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能確保API符合其純度、均一性和質(zhì)量特性的方法都可以采用。在本程序中所使用的術(shù)語“活性藥物成分”（原料藥）的含義與ICH Q7A中的定義一致。在ICH Q7A中活性藥物成分被定義為“旨在用于藥品生產(chǎn)的任何物質(zhì)或混合物，當(dāng)用于藥品生產(chǎn)時(shí)，這些物質(zhì)即成為藥品中的活性成分。這種物質(zhì)被用來提供藥學(xué)活性或在診斷、治療、止痛、緩解、處理或疾病預(yù)防中起著直接作用或用于影響機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能?！蹦壳?，F(xiàn)DA和原料藥行業(yè)也會(huì)采用其它術(shù)語來表示原料藥?！八幬锍煞帧焙汀癇PC”最常用，而BPC則表示非活性成分。這些術(shù)語和這里所使用的“API”意義等同。FDA希望API廠家從起始原料的使用開始，到對(duì)原料藥質(zhì)量和純度產(chǎn)生影響的關(guān)鍵工藝步驟的驗(yàn)證，即在API生產(chǎn)的全過程實(shí)施cGMP。越接近API最終成品工序，就越要加強(qiáng)對(duì)物料質(zhì)量的控制。所需的控制程度主要取決于生產(chǎn)過程，且隨著生產(chǎn)過程從起始中間體到最終的分離和純化步驟而逐漸加強(qiáng)?？刂频膹?qiáng)度還需根據(jù)每一步具體工序的風(fēng)險(xiǎn)性或關(guān)鍵性而定。為了在合適的系統(tǒng)下生產(chǎn)原料藥，并做好原料藥的質(zhì)量管理工作，ICH Q7A在cGMP的范圍和應(yīng)用方面提出了原料藥行業(yè)的總體指南，確保原料藥滿足既定或所含有的質(zhì)量和純度特性。ICH Q7A 將作為檢查原料藥及其相關(guān)設(shè)施的行動(dòng)指南。如果檢查員認(rèn)為某個(gè)特定操作沒有符合指南的要求，在做出ICH Q7A方面的缺陷報(bào)告之前，該檢查員或其所在轄區(qū)應(yīng)該與藥物審評(píng)和研究中心（CDER）的生產(chǎn)和質(zhì)量分部進(jìn)行磋商。當(dāng)然，廠家也可以采用ICH Q7A之外的其它方法。原料藥生產(chǎn)商必須進(jìn)行注冊(cè)，且商業(yè)銷售的API必須按照法案510(g)的要求列出,。國(guó)外藥品生產(chǎn)商也需要注冊(cè)，并列出所有進(jìn)口或出口至美國(guó)的藥品。因意識(shí)到對(duì)所有的系統(tǒng)和工藝進(jìn)行深層次的檢查對(duì)于所有廠家兩年一次的情況來看并不切實(shí)可行，因此，本檢查程序的建立就是為了要充分利用API生產(chǎn)廠家例行檢查的資源來實(shí)施檢查。本程序適用的原料藥范圍原料藥生產(chǎn)工藝是關(guān)于制備活性藥物成分的一系列相關(guān)的操作。原料藥生產(chǎn)工藝的主要操作或步驟一般包括：多步化學(xué)合成、發(fā)酵、純化、結(jié)晶、烘干、粉碎、包裝、貼簽和檢驗(yàn)。生產(chǎn)過程類似于原料藥的一些藥物，實(shí)際上可以視為原料藥，且符合聯(lián)邦法規(guī)第21部分210和211條款。如果藥物原料通過合成/發(fā)酵/提取工序后，不再進(jìn)行進(jìn)一步的加工或合成過程，僅僅是重新包裝進(jìn)入市場(chǎng)，那它屬于原料藥。然而，在檢查原料藥的合成/發(fā)酵工藝時(shí)，檢查員應(yīng)該以本程序作為指南，而不是制劑（）的檢查程序。本程序并不適用于疫苗、完整細(xì)胞、全血液和血漿、血液和血漿的提取物（血漿分離）和基因治療用原料藥，因?yàn)檫@些藥物是屬于生物制劑審批與研究中心管制的。，也就是獲得許可證的生物治療藥品檢查指南進(jìn)行檢查：u 生物技術(shù)提取的API，包括那些來源于哺乳動(dòng)物或細(xì)菌細(xì)胞組織的原料藥；u 多肽。對(duì)于無菌原料藥（）的滅菌和無菌來說，本法規(guī)程序和ICH Q7A都沒有為之提供任何指南。當(dāng)檢查無菌原料藥的無菌工藝時(shí)，檢查人員必須應(yīng)用美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21部分第210和211條款作為指南，同時(shí)遵守CP 。檢查員也可以采用FDA在2004年關(guān)于無菌工藝的“cGMP無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品”指南對(duì)無菌API的無菌生產(chǎn)條件進(jìn)行評(píng)估。第二部分 實(shí)施目的：本程序的主要目的是為國(guó)內(nèi)外原料藥生產(chǎn)行業(yè)的所有產(chǎn)品種類（如，API生產(chǎn)工藝的種類）提供綜合性的cGMP檢查，從而判斷原料藥生產(chǎn)商是否是在受控狀態(tài)下進(jìn)行操作。只有當(dāng)原料藥生產(chǎn)商能確保滿足法案501(a)(2)(B)的要求的生產(chǎn)條件和生產(chǎn)操作時(shí)，才可以達(dá)到受控的生產(chǎn)狀態(tài)。而在受控狀態(tài)下生產(chǎn)原料藥的生產(chǎn)商才能充分保證產(chǎn)品的質(zhì)量、均一性和純度要求。如果企業(yè)的任何一個(gè)體系嚴(yán)重違反cGMP要求，那么就不能處于良好的受控狀態(tài)，而在這種體系下生產(chǎn)出來的原料藥也不能充分確保其質(zhì)量、均一性以及純度。所記錄下來的cGMP缺陷則是系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的最好證明。針對(duì)發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)性問題，有必要就法規(guī)措施進(jìn)行探討，具體參見第ⅴ部分―――法規(guī)/行政策略。對(duì)于產(chǎn)品種類而言，其檢查范圍將從少量的特定原料藥到這一類的所有原料藥。本程序建立了一套系統(tǒng)的檢查方式，要求從少量的產(chǎn)品類別延伸到對(duì)生產(chǎn)商的總體評(píng)估。這包括針對(duì)與申請(qǐng)相關(guān)的具體問題而實(shí)施批準(zhǔn)前的檢查，通過做出快捷有效的申請(qǐng)決策從而完善審評(píng)程序。對(duì)原料藥制造商的檢查和檢查報(bào)告的形成應(yīng)該根據(jù)本程序的系統(tǒng)定義和組織方式進(jìn)行。因?yàn)橄到y(tǒng)通常適用于多個(gè)產(chǎn)品類型，因此對(duì)系統(tǒng)實(shí)施重點(diǎn)檢查，要比僅僅對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢查要有效的多。根據(jù)本程序進(jìn)行的檢查是整體性的，而檢查的結(jié)果則表明是否適用于所有的原料藥類別。檢查的范圍對(duì)于在廠家中生產(chǎn)的所有API產(chǎn)品種類來說應(yīng)該具有代表性。（FDA檢查員指導(dǎo)文件）或其他相關(guān)程序的范疇。程序管理指南 對(duì)API生產(chǎn)實(shí)施的現(xiàn)場(chǎng)檢查會(huì)包括各原料藥種類或其他監(jiān)控系統(tǒng)，各原料藥企業(yè)每?jī)赡昃鸵邮芤淮芜@樣的查廠。為了完成好CDER和監(jiān)管部門每年設(shè)定的計(jì)劃，確保以風(fēng)險(xiǎn)角度作為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行，CDER會(huì)明確列出所需檢查的企業(yè)，并根據(jù)該程序的要求進(jìn)行檢查。 除非CDER另有決策，主要由地區(qū)分局負(fù)責(zé)根據(jù)該指南要求確定檢查頻率和深度。在設(shè)定cGMP檢查范圍時(shí)，應(yīng)確保對(duì)每家企業(yè)的法規(guī)符合性都能進(jìn)行充分評(píng)估。 在查廠時(shí)應(yīng)對(duì)兩個(gè)或兩個(gè)以上的系統(tǒng)（“該節(jié)下面部分內(nèi)容所確定的“系統(tǒng)”）進(jìn)行審計(jì)，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。要想做出cGMP符合性的決策，就必須至少對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)（如，質(zhì)量系統(tǒng)和另一個(gè)系統(tǒng)）進(jìn)行檢查。 對(duì)每個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行檢查時(shí)，選擇特定的幾個(gè)產(chǎn)品或項(xiàng)目，并盡可能細(xì)致，由此反映出來的結(jié)果就能如實(shí)反應(yīng)出每個(gè)產(chǎn)品種類的系統(tǒng)受控狀態(tài)。一個(gè)系統(tǒng)的充分性應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)在該企業(yè)生產(chǎn)的所有產(chǎn)品種類中。 如果與所選擇檢查的API相關(guān)的工藝或控制所在的系統(tǒng)不在檢查的范圍內(nèi)，可以對(duì)該API特有的體系進(jìn)行檢查，而沒必要進(jìn)行體系的全面檢查。例如，如果所查的API在生產(chǎn)過程中只使用高純水的話，可以只檢查水系統(tǒng)，而無需對(duì)整個(gè)物料系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查。 某些情況下，在系統(tǒng)中產(chǎn)生的缺陷不太可能殃及所有的產(chǎn)品種類。這樣的話，如果其他產(chǎn)品檢查下來都是好的，那么對(duì)于未受到影響的產(chǎn)品種類也沒多大問題。 檢查員會(huì)決定在系統(tǒng)中應(yīng)該檢查哪些方面，當(dāng)然，也沒必要顧全到所有的系統(tǒng)。 為求對(duì)缺陷問題進(jìn)行全面陳述，在對(duì)一個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查時(shí)可能會(huì)需要牽扯到其他系統(tǒng)的某些方面，然而，卻并沒有要求對(duì)其進(jìn)行徹底的檢查。 對(duì)API生產(chǎn)的審計(jì)需要涵蓋以下幾個(gè)系統(tǒng)：u 質(zhì)量系統(tǒng)，確保符合cGMP以及內(nèi)部規(guī)程與標(biāo)準(zhǔn)的要求。u 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，包括提供用于API生產(chǎn)的環(huán)境和資源的活動(dòng)。u 物料系統(tǒng)，包括起始物料、中間體和容器控制的方法和活動(dòng)。還包括庫存控制程序、儲(chǔ)存和銷售控制的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證。u 生產(chǎn)系統(tǒng)，包括API生產(chǎn)控制的方法和活動(dòng)，其中包括過程取樣和檢驗(yàn)，以及工藝驗(yàn)證。u 包裝和貼簽系統(tǒng)，包括中間體和API包裝和貼簽控制的方法和活動(dòng)。u 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)，包括與實(shí)驗(yàn)室規(guī)程、檢驗(yàn)、分析方法開發(fā)和方法驗(yàn)證或確認(rèn)，以及穩(wěn)定性計(jì)劃相關(guān)的方法和活動(dòng)。 關(guān)于