【正文】 心血管系統(tǒng)藥物 (Cardiovascular Drugs) 藥化 制藥工程教研室 1 強心藥物 (Cardiac agents) 2 抗心律失常藥物 (Antiarrhythmic Drugs) 3 抗心絞痛藥物 (Antianginal Drugs) 4 降血脂藥 (Antihyperlipidemic drugs) 5 降血壓藥 (Antihypertensive Agents) 分類 強心藥 Cardiac agents 強心藥物 (正性肌力藥 ) 按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑分類 抑制膜結(jié)合的 Na＋ 、 K＋ ATP酶的活性的 強心苷類 ； β受體激動作用的 β受體激動劑類 ； 激活腺苷環(huán)化酶，使 cAMP的水平增高，從而促進鈣離子進入細胞，增強心肌收縮力的 磷酸二酯酶抑制劑 ； 加強肌纖維絲對 Ca2＋ 的敏感性的 鈣敏化藥 。 I. 強心苷類 Cardiac glycosides 1. 作用機制 2. 臨床常用強心苷類 3. 結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系 4. 代表藥物 作用機理 ： 抑制心肌細胞膜結(jié)合的 Na+,K+ATP酶，使細胞內(nèi) Na+增多， K+減少，并進一步導(dǎo)致細胞內(nèi) Ca2+增加，使心肌收縮加強。 強心苷類中毒引發(fā)心律紊亂，可用鉀鹽防止或緩解。 洋地黃毒苷 (Digitoxin) C H3H 3 CHOHO HHOOOOOH 3 CH OOH 3 CO HOC H 3H OH OC H 3H 3 CHOHO HHOOOOH 3 CH OOH 3 CO HOC H 3OA c OO HH OH OH OH OO毛花苷 C(Lanatoside C) 常用 強心苷藥物 C H 3H O CHOHO HHOOOH 3 CH 3 C OOO HH OH OO HO毒毛花苷 K(βStrophanthinK) C H 3H O CHOHO HHOOH 3 CH OH OOO H鈴蘭毒苷 (Convallatoxin) 結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系 1) 由糖苷基與配糖基兩部分組成 2) 糖苷基部分 ① 以 1,4糖苷鍵連接 ② 糖基本身并無活性，失糖后，配糖基 3?OH迅速轉(zhuǎn)為 3?OH而失活 常見糖苷基 OH OH OH OH OO HOO HH3CO HH OOO HH3CO C H3H OO O HH3CH OH OO H? D 洋 地 黃 毒 糖 ? D 葡 萄 糖? L 鼠 李 糖 ? D 加 拿 大 麻 糖強心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點 C H 3H 3 CHH OHO HHABCDOO卡烯內(nèi)酯 蟾二烯羥酸內(nèi)酯 由苷元和糖兩部分組成，環(huán) AB和 CD之間為順式稠合 ， BC為反式稠合 ；分子的形狀是以 U型為特征，分子中位于 C10和 C13的兩個甲基與 3位羥基均為 β構(gòu)型 3位羥基 通常與糖相連接 構(gòu)效關(guān)系 1. 17位的 α,β不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)是必需結(jié)構(gòu)。 2. CD環(huán)的順式是至關(guān)重要的。 3. 在甾核上的其他位置引入羥基，如在 C1， C5， C11，C12和 C16等位置可以增加強心苷的極性，口服吸收率降低，維持時間短；當羥基酯化后，口服生物利用度高，作用時間長；但靜脈注射的強心作用較游離的羥基化合物弱。 4. C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時則增強活性，若再進一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。若以氫置換 C19甲基，活性也顯著降低 5. 若將強心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴重的中樞毒副作用，因此苷元不能作為治療藥物。 代表藥物：地高辛 (Digoxin) C H 3H 3 CHOHO HHOOOOOH 3 CH OOH 3 CO HOC H 3H OH OO H臨床上用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其適用于心房顫動及室上性心動過速的 心力衰竭病人。 作用特點 ：中毒劑量和治療劑量接近，安全范圍小。 不適宜與酸、堿類藥物配伍。 β 受體激動劑類 作用機理： 激活腺苷環(huán)化酶，使 ATP轉(zhuǎn)化為 cAMP，促進鈣離子進入心肌細胞，從而增強心肌收縮力。 HNH OH OC H 3O HHNC H 3H OH OO H腎上腺素 N H 2H OH O多巴胺 多巴酚丁胺 (Dobutamine) 代表藥物：多巴酚丁胺 ? 性質(zhì)：酸堿兩性； 易氧化； FeCl3顯色 ? 作用特點：主要 激動 β 1受體， （ ）激動 α 1受體 ，（ +)拮抗 α 1受體； ? 增加心肌收縮力，不影響動脈壓和心率。 ? 不足：口服無效，作用時間短，易耐受，增加心肌耗氧量 HNH OH OC H 3O HN HOO C H 3H 3 COOC H 3H 3 CC H 3異波帕胺 (Ibopamine) HNOOO HO HH 3 CH 3 C地諾帕明 (Denopamine) HNH OH O NH多培沙明 (Dopexamine) HNH OO HC H 3O H布托巴胺 (Butopamine) 多巴酚丁胺的結(jié)構(gòu)修飾物 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑 (Phosphodiesterase,PDE) 能減少心肌細胞 cAMP降解，使細胞內(nèi) cAMP含量增加，經(jīng)歷一系列生化反應(yīng)使細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，增加心肌收縮力。 H NNOH 2 NH NNON CC H 3氨力農(nóng) (Amirinone) 氨力農(nóng)僅限于洋地黃等藥物治療無效的住院患者心衰時短期治療。不良反應(yīng)有血小板下降，肝酶異常，心律失常及嚴重低血壓 等 米力農(nóng)作用強于氨力農(nóng)，不良反應(yīng)少，但有致心律失常的危險。 米力農(nóng) (Milrinone) H NN HC H 3OOSH 3 C N H N N HC H 2 C H 3OO依洛昔酮 (Enoximone) 匹羅昔酮 (Piroximone) 咪唑酮類衍生物 為 PDE強效選擇性抑制劑，可長期服用，耐受性好 。 鈣敏化劑 類強心藥 匹 莫 苯 P i m o b e n d a n伊 索 馬 唑 I s o m a z o l e硫 馬 唑 S u l m a z o l eNNHC H3N NHOC H3NNHNSO C H3C H3ONHNSO C H3C H3O匹莫苯 ? 苯并咪唑 噠嗪酮衍生物 （ ld） ? 作用機制：直接提高心肌收縮蛋白對 Ca2+的敏感性，產(chǎn)生正性肌力作用。 NHNNHNOO抗心律失常藥物 Antiarrhythmic Drugs 二、抗心律失常藥物 (Antiarrhythmic Drugs) 心律失常是心動規(guī)律和頻率異常，此時心房心室異常激活，運動順序發(fā)生障礙。 抗心律失常藥按作用機理可分為四類： Ⅰ . Na通道阻滯藥：奎尼丁 、 普魯卡因胺 、 利多卡因 、 美西律等 Ⅱ .β 受體阻斷藥：普萘洛爾 、 阿替洛爾等 Ⅲ .延長動作電位時程藥：胺碘酮 、 N—乙酰普魯卡因胺等 Ⅳ .Ca通道阻滯劑：維拉帕米 、 地爾硫卓等 鈉通道阻滯藥 鈉通道打開時， Na+內(nèi)流，心肌收縮加強，心率 ↑ 。抑制鈉通道的開放，抑制鈉離子的內(nèi)流，但不影響鉀離子鈣離子通透性，使心肌的傳導(dǎo)速度減慢。 鈉通道阻滯劑按其對鈉離子的阻滯程度分為三類： IA、 IB、 IC。 IA類抗心律失常藥物 奎尼丁 (Quinidine）（ 8R、 9S），金雞納樹皮中提取出來的生物堿 治療陣發(fā)性心動過速、心房顫動和早搏 延長動作電位時程 性 質(zhì) ? 堿性，可與酸成鹽 奎尼丁分子中有兩個氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強。常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等。 *綠奎寧反應(yīng)： 樣品溶液中加溴水，再加過量氨水，呈翠綠色。 藥物代謝 奎尼丁主要發(fā)生在肝臟 NH 2 CHH OHH 3 C ON O HNH 2 CHH OHH ONNHH OHH 3 C ONH O 2羥基奎尼丁 O去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物 H 2 NNHNC 2 H 5OC 2 H 5H C l化學名為 4氨基 N[2(二乙胺 )乙基