【正文】 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) CP ： 無菌藥品工藝檢查 目 錄 第一部分 背景 ?????????????????????????? 4 第二部分 實(shí)施 ?????????????????????????? 4 目的 ?????????????????????????? 4 程序?qū)嵤┲改? ?????????????????????? 4 第三部分 檢查 ?????????????????????? ???? 5 . 審核和評(píng)估 ??????????????????????? 5 . 簡略性檢查 ??????????????????????? 5 . 全面性檢查 ??????????????????????? 6 . 附錄 A ????????????????????????? 7 樣品采集 ???????????????????????? 7 樣本大小 ???????????????????????? 8 報(bào)告 ???????? ?????????????????? 8 第四部分 分析 ?????????????????????????? 8 分析內(nèi)容 ???????????????????????? 8 分析 ?????????????????????????? 8 第五部分 法律 /行政策略 ?????????????????????? 9 第六部分 中心的職責(zé) ??????????????????????? 10 無菌工藝檢查的評(píng)估指南 ????????????????? 10 A. 組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備 ???????????????????? 10 B. 評(píng)估系統(tǒng) ???????????????????????? 11 C. 主要系統(tǒng)和工藝 ????????????????????? 12 a. 環(huán)境監(jiān)測(cè) ???????????????????????? 12 b. 設(shè)備清潔 /消毒 ?????????????????????? 13 D. 生產(chǎn)設(shè)施 ???????????????????????? 13 a. 更衣 ??????????????????????? ??? 13 b. 凍干 ?????????????????????????? 13 c. 凍干驗(yàn)證 ???????????????????????? 14 E. 輔助系統(tǒng) ???????????????????????? 15 F. 除熱原 ????????????????????????? 15 G. 容器和封口材料的完整性 ????????????????? 16 H. 滅菌系統(tǒng) ???????????????????????? 17 a. 總則 ????????????? ????????????? 17 b. 蒸氣滅菌 ???????????????????????? 17 c. 蒸汽滅菌驗(yàn)證 ?????????????????????? 18 d. 干熱滅菌（不包括除熱原） ????????????????? 19 e. 化學(xué)滅菌 /消毒 / ????????????????????? 21 f. 化學(xué)滅菌驗(yàn)證 ?????????????????????? 21 g. 環(huán)氧乙烷氣體滅菌 ???????????????????? 21 h. 環(huán)氧乙烷驗(yàn) 證 ?????????????????????? 23 i. 輻射滅菌 ???????????????????????? 24 j. 輻射滅菌驗(yàn)證 ?????????????????????? 25 k. 無菌除菌系統(tǒng) ?????????????????????? 26 l. 無菌灌裝驗(yàn)證 ?????????????????????? 28 I. 實(shí)驗(yàn)室 ????????????????????????? 29 a. 穩(wěn)定性和有效期 ????????????????????? 29 b. 無菌測(cè)試 ???????????????????????? 29 c. 熱源檢測(cè) ???????????????????????? 30 d. 環(huán)境 ?????????????????????????? 30 e. 校正 ?????????????????????????? 30 I. 計(jì)算機(jī) ????????????????????????? 30 J. 生物指示劑的用法 ???????????????????? 30 第一部分 背景 該程序適用于所有無菌藥品的生 產(chǎn)，包括無菌原料藥，眼科用藥，小容量注射劑 (SVP)，大容量注射劑（ LVP）以及其它無菌制劑。 生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄范圍內(nèi)。 第二部分 實(shí)施 為確定某無菌原料藥，無菌制劑生產(chǎn)者符合食品、藥品和化妝品法案和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的規(guī)定 (cGMPs)，提供進(jìn)行檢查的指南。對(duì)那些已發(fā)現(xiàn)不符合上述要求的企業(yè)采取適宜的行動(dòng)。獲得關(guān)鍵行為的資料，識(shí)別出需要采取糾正措施和改進(jìn)的行為，評(píng)估無菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施現(xiàn)狀。 對(duì)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩 種檢查方法：全面檢查和簡略性檢查。在簡略性檢查里，只檢查影響無菌藥品質(zhì)量的主要系統(tǒng)的關(guān)鍵部分。如果所得到的資料表明該企業(yè)的行為符合cGMPs,檢查可以就此結(jié)束。 應(yīng)當(dāng)指出從任何方面來說，這種檢查并不限制檢查員的主動(dòng)性。如果在本檢查所列的系統(tǒng)之外發(fā)現(xiàn)了可疑的問題，鼓勵(lì)檢查員根據(jù)他 /她的意愿擴(kuò)大檢查范圍。 全面檢查是對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)系統(tǒng)和工藝及其驗(yàn)證進(jìn)行的深入檢查，目的是對(duì)企業(yè)所有行為進(jìn)行監(jiān)督。 要完全了解 全面檢查和 簡略性檢查所覆蓋的范圍，參見第三部分――檢查及附件 A。 對(duì)企業(yè)進(jìn)行檢查時(shí)應(yīng)執(zhí)行本程序。 應(yīng)考慮由熟悉所 檢查工藝的檢查員，和化學(xué)家，微生物學(xué)家，和工程師（適宜時(shí)，），組成一個(gè)小組進(jìn)行檢查。 檢查員或小組成員應(yīng)具有豐富的無菌藥品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和在注射劑生產(chǎn)，滅菌方法，程序和設(shè)備方面受過較好的正規(guī)培訓(xùn)。微生物學(xué)家應(yīng)有無菌 /熱原檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)和經(jīng)歷過無菌藥品檢查。 第三部分 檢查 參考 CP ，藥品工藝檢查，以尋求 cGMP檢查方面的基本資料。 在對(duì)國外的檢查也應(yīng)執(zhí)行本程序，并將對(duì)檢查的時(shí)間限制考慮進(jìn)去。 本程序提供兩種檢查選擇：簡略性檢查和全面檢查。在決定采用何種檢查方式時(shí)，可以運(yùn)用下面較適宜的評(píng)估方法。 初次檢查應(yīng)采用全面檢查法，也可根據(jù)區(qū)域分局的意愿在監(jiān)督的基礎(chǔ)上采取全面檢查。 雖然不能指望每兩年一度的檢查都采用全面檢查法，至少可以在較不頻繁的時(shí)間間隔內(nèi)采用該方法，如可以在每三年或四年的檢查時(shí)。而且，一旦所獲得的資料導(dǎo)致對(duì)該企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品的能力發(fā)生懷疑時(shí)，就可以采取適宜的深入檢查。 在對(duì)一個(gè)企業(yè)的初次檢查不能采用簡略性檢查，當(dāng)該企業(yè)的歷史記錄表明一時(shí)符合一時(shí)又不符合時(shí)，也不能采用簡略性檢查。區(qū)域分局應(yīng)當(dāng)利用一切資料，諸如，樣品分析歷史紀(jì)錄，投訴情況，產(chǎn)品召回，等，來確定對(duì)某一 特定的企業(yè)是否適合采用簡略性檢查。 （ EIR）進(jìn)行比較確定是否有變化發(fā)生。 出現(xiàn)下面這些變更時(shí)應(yīng)采取全面檢查： 。 . 需要有新的專門技術(shù)，重要的新設(shè)備，或新設(shè)施的予以配套的新工藝的運(yùn)用。 ，藥品問題報(bào)告程序 ,年度產(chǎn)品評(píng)審等。并確定顧客投訴的類型（或區(qū)域分局能夠得到的其它資料）及企業(yè)內(nèi)部拒收記錄或重新加工批是否足以導(dǎo)致將本次檢查延伸為全面檢查，以 發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在工藝