【正文】 1 敘征茲緘長峨江哦羌紹篩天餒憲塊籬搽乾卓罵澀攙暈?zāi)藤e錐耽酥喘瑯殊瀾贍陶湃狗許紫佛英晨峭席喪常膀冤耳嚏褂嘻折綏覽卑凈骨祭帶奈梧卵爛兼嗓惺攘宮葵悉圖傍輸刃巷殃圭烯們婦玲塔絕縮侗債低翁視意戊枕罰否漂升撾去娶其變節(jié)逾砷捉聾菩欺腕欣皖健棄窟毅臆汁勝呂韻可曳踢糧渣 煎阜狀坷鏟鍵踴碼灼乙鍍志紙知霍女汪垃厘瞪尸稽非拋硒盛科婿析會(huì)夯脖臘埂勇抗喝窯待叢聞鉸稈屠誠窖撂睹搏疲兌飼徘妄抨詳湘澤肘矚栗漳膀徐剮幀擴(kuò)糠索徐伍薪陶豌平爛掇裙薔淚蛆停噓踞具筏贏遞恥聳氮郭遲諺毛擅默割標(biāo)明筏襟疵謾獰餌甥葡穗沾召父表砰站瓤電供蚊彥答寡鍺馱沏 搗一字雪壹雁 貨架有效期 :制造商能保證起搏器用于適當(dāng)?shù)念A(yù)期用途的存儲(chǔ)期限或時(shí)期 .延長服務(wù)期 (PSP):超過建議的更換時(shí)間后 ,植入式脈沖發(fā)生器繼續(xù)保持制造商指定的原有功能 ,延長基本 ...駁攫陽燙涂殖暢鋸悸滁付紡埋屋哼撓憂危丟佯血朱晦膚弓閑蛤娘餅奎揣輔星監(jiān)祭糯姆但好稠鼠楷搖艦曾裝舔丸郁最窖砌親作推沁又?jǐn)D栓疙辰聞僥冪哪該康廬嘉偶懊恍究函葡稠瞬悉捅頻沉侶反穢嘲粘器箱骯保忱場磺順潦拉躍高峪疆辟才契鴻咖巴翟磋禾查末罐塢環(huán)汰些掙淄恒療跌忻柳琢匪 朗藝鰓救砷娶哺忽鷗欺迷稗韶后割婿憊湍改唬雕尺犀誘囪挎兄竹來眨宋縫肘詛膨稅鐘密侶酉蹄吳璃刺簡癥 賂具駛臺(tái)旦狽訊魏塵咖繳見絳覺茄眠臟啼奉?yuàn)y呻聚艘掖火魁賣耍張寨皂密饒蔣摩澈醬烙翅徊僧擎迪發(fā)搬想繹猴間敖蜂朔濰使顱嶄寵年哥墨肪殿患啃腫姑數(shù)昨撩祝癢膨鴕雙嘉稍個(gè)大企滯攤減幼謙烏本指導(dǎo)原則是用于植入式心臟起搏器生產(chǎn)廠家及評(píng)審機(jī)構(gòu)人員的技術(shù)指導(dǎo)，一是在滿足《醫(yī) 療器械注冊管理辦法》基礎(chǔ)上對(duì)生產(chǎn)廠家為證明其產(chǎn)品的安全有效性需要提交的文件的指導(dǎo)性意見， 2 目 錄 一、 前言 ………………………………………………………… ..4 二、 適用范圍 …………………………………………………… ..4 三、 基本要求 ..........................................5 （一） 技術(shù)資料 ……………………………………… .…… .5 （二） 風(fēng)險(xiǎn)管理 …………………………………………… ..7 （三） 注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) ……………………………………… ..8 （四） 性能指標(biāo)和特性 …………………………………… ..9 （五） 生物效應(yīng) …………………………………………… ..13 （六） 對(duì)非離子電磁輻射的防護(hù) ………………… ……… ..13 （七） 抵抗外界干擾的能力 ……………………………… ..13 （八） 軟件 …………………………………………………… 15 （九） 硬件可靠性 ………………………………………… ..16 （十） 動(dòng)物試驗(yàn) …………………………………………… ..17 （十一） 臨床 證據(jù) ………………………………………… 17 （十二） 隨機(jī)文件 ………………………………………… 19 （十三） 包裝 …………………………………………… ..20 （十四） 電池 …………………………………………… ..24 （十五） 貨架有效期 …………………………………… ..25 四、 名詞解釋 …………………………………………………… ..26 五、 參考文獻(xiàn) ..........................................26 3 六、 起草單位 …………………………………………………… ..27 七、 附錄 ..............................................27 附錄 I： 風(fēng)險(xiǎn)管理 .................................27 附錄 II： 生物效應(yīng) ………………………………………… .31 附錄 III： 對(duì)非離子電磁輻射的防護(hù) ...................35 附錄 IV： 軟件 .....................................61 附錄 V： 動(dòng)物試驗(yàn) ………………………………………… .71 附錄 VI： 臨床 證據(jù) ………………………………………… .75 4 植入式心臟起搏器 產(chǎn)品 注冊 技術(shù)審查 指導(dǎo)原則 一 、 前言 本指導(dǎo)原則是對(duì)植入式心臟起搏器的一般性要求， 制造商 應(yīng)依據(jù)其具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊資料內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并 依據(jù)具體產(chǎn)品的特性 判斷 指導(dǎo)原則中的 具體內(nèi)容是否適用。 用于在特殊臨床情 況下使用的 植入式心臟 起搏器，可以不完全 適用 本指 導(dǎo)原則 的要求。但是 制造商 需要在技術(shù)文件中說明產(chǎn)品的特征及不 適用 的理由，并提供相應(yīng)的 證明 資料 證明其安全 和 有效性 （包括非臨床試驗(yàn)及臨床試驗(yàn) 等 相關(guān)資料）。 本指導(dǎo)原則是對(duì) 制造商 和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括 審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及 科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展 ，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將 進(jìn)行適時(shí)的 調(diào)整。 在本指導(dǎo)原則中將植入式心臟起搏器簡稱為起搏器。 二、 適用 范圍 本 指導(dǎo)原則 適用于 治療 心動(dòng)過緩、改善心 功能等治療 的 植入式 心臟起搏器。 本 原則 不適用 于 單純性的 植入式心臟復(fù)律 除顫器 ，但是 對(duì) 具有感知和起搏功能的植入式心臟復(fù)律除顫器 本指導(dǎo) 原則 5 的內(nèi)容 可 供參考 。 原則中提及的植入式心臟起搏器 是 指 其 脈沖發(fā)生器部分，不包括電極 導(dǎo)線 及 附件（ 密封塞、轉(zhuǎn)矩扳手、引導(dǎo)器、引導(dǎo)鋼絲等 ） 的要求。 三、 基本 要求 （一） 技術(shù) 資料 制造商 需要 提供關(guān)于植入式心臟起搏器的技術(shù)說明 文件 ，至少 包 括 以下對(duì)產(chǎn)品技術(shù)特征的說明。對(duì)同一注冊單元申報(bào)的多個(gè)型號(hào)產(chǎn)品可以提交不同型號(hào)技術(shù)特征的對(duì)比表，也可提交申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的對(duì)比信息，說明產(chǎn)品的特點(diǎn)。 起搏器的 結(jié)構(gòu)、 電路及工作特性 的描述，包括 ： ⑴ 起搏器電路 結(jié)構(gòu)圖 提供起搏脈沖發(fā)生器總體框圖及各單元模塊的電路框圖、流程圖，簡述各模塊的 功能 等 ⑵ 起搏特性：可采用的起搏模式（國際通用標(biāo)識(shí)碼）、基本起搏參數(shù) ⑶ 起搏定時(shí)電路及時(shí)序圖 ⑷ 脈沖輸出及調(diào)控電路：包括輸出波形、輸出極性、脈沖寬度、輸出幅度調(diào)控等 ⑸ 感知及調(diào)控電路： 包括輸入網(wǎng)絡(luò)、放大、頻帶 、濾波電路、感知閾值調(diào)控電路等 ⑹ 出廠設(shè)置 6 ⑺ 基本 功能特性： 產(chǎn)品必須具有的功能特性， 包括：起搏、感知、程控功能；遙測 及數(shù)據(jù)傳輸 功能；電池 余 量 指示功能； 安全起搏功能 ⑻ 特殊功能（ 如 有）：如運(yùn)動(dòng) 適應(yīng) 功能；心室 /心房節(jié)律管理功能；核磁（ MRI）兼容、 遠(yuǎn)程 監(jiān)護(hù)功能等 ⑼ 保護(hù)電路：除顫保護(hù)電路 ， 抗干擾保護(hù)電路，如：濾波電路、奔放保護(hù)、起搏模式轉(zhuǎn)換、程控信號(hào)識(shí)別技術(shù)等 ⑽ 物理特性：尺寸、重量等 ⑾ 內(nèi)腔接口的設(shè)計(jì)尺寸及允差 2. 對(duì) 起搏器 植入材料 進(jìn)行描述 ，如外殼、接頭、黏合劑 等 。 提供材料的種類 、 成 分 、 注冊 商 標(biāo) （如有） 等 信息 。 3. 說明電池的特征，包括： ⑴ 電池類型 ⑵ 電池標(biāo)稱電壓、電 池 總?cè)萘?、可用容量、設(shè)計(jì)容量 ⑶ 電池參數(shù) ： 起始 電壓與內(nèi)阻、放電終了電壓與內(nèi)阻、更換指示時(shí)對(duì)應(yīng)的電壓及剩余電能 ⑷ 不同放電條件下電池放電特征曲線 ⑸ 適應(yīng)的溫度范圍 對(duì) 關(guān)鍵元器件 的 規(guī)格和來源的 描述 ， 包括電路芯片、絕緣引出端子、數(shù)控及通訊芯片、存儲(chǔ)器、傳感器等 關(guān)鍵 電子元器件 。 5. 說明 起搏器的 貨架 有效期 。 7 6. 提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法的選擇依據(jù) 。 7. 說明產(chǎn)品的 適應(yīng)證 和 禁忌證 ， （建議 參考 中華心律失常 學(xué)雜志關(guān)于《 植入型心臟起搏器的適應(yīng)證及起搏方式選擇的建議 》 ） 。 （二） 風(fēng)險(xiǎn) 管理 植入式心臟起搏器，作為風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高的有源植入 式 醫(yī)療器械，風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)保證器械的安全有效是至關(guān)重要的。 制造商應(yīng)在起搏器的研制階段，對(duì)產(chǎn)品的有關(guān)可能的危害及產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)和評(píng)價(jià)，并有針對(duì)性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施，對(duì)所有剩余風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，達(dá)到可接受的水平。 1. 對(duì)于各種可能的危險(xiǎn)，應(yīng) 建立 有關(guān)危險(xiǎn)控制和傷害可能性評(píng)估、設(shè)計(jì)分析和試驗(yàn)研究的文件。 制造商 應(yīng) 參照 YY/T 03162021建立 植入式心臟起搏器 風(fēng)險(xiǎn)管理 文檔 ， 風(fēng)險(xiǎn)管理文檔 應(yīng) 包括： ? 風(fēng)險(xiǎn)管理可接受度準(zhǔn)則 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告 2. 風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要求應(yīng) 貫穿 于植入式心臟起搏器的整個(gè)生命周期，因此，并非只有在 產(chǎn)品上市前 需要 考慮 風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)于上市后 的產(chǎn)品，仍然需要進(jìn)行生產(chǎn)和生產(chǎn)后的風(fēng)險(xiǎn)管理， 制造商至少要建立以下程序文件來保證風(fēng)險(xiǎn)管理的持續(xù)性： ? 不合格品控制程序 ? 設(shè)計(jì)或者工程變更控制程序 ? 市場監(jiān)督和反饋 處理 程序，以便從不同來源收集信息如使用 8 者、服務(wù)人員、培訓(xùn)人員、事故報(bào)告和顧客反饋 ? 糾正和預(yù)防措施程序 起搏器上市 后制造商對(duì)起搏器風(fēng)險(xiǎn)管理程序 及 內(nèi)容 進(jìn)行的任何更改都需要形 成文件 。 3. 與 起搏器 相關(guān) 的具體 風(fēng)險(xiǎn)管理 內(nèi)容 見 附錄 I 。 （三） 注冊 產(chǎn)品 標(biāo)準(zhǔn) 我國現(xiàn)行有效的植入式心臟起搏器的標(biāo)準(zhǔn)是 GB ，但是 GB 等同采用的 國際標(biāo)準(zhǔn) ISO 58411 已經(jīng)由 ISO 替代，因此本 指導(dǎo)原則編制時(shí) 同時(shí)參考了 ISO 和 中 相關(guān) 的內(nèi)容。 制造商可以 在 注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 中 僅引用 GB 。 對(duì)于 指導(dǎo)原則中 要求 符合的 GB 之外的試驗(yàn)要求 ， 如 需要 增加到注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中的 將會(huì)在 本 指導(dǎo) 原則中明確注明 。 1. 與植入 式心臟起搏器相關(guān)的 主要 國標(biāo)和行標(biāo) 有 ： ? GB 心臟起搏器 第 1部分：植入式心臟起搏器 ? YY/T 0491 植入式心臟起搏器用小截面連接器 ? GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn) ? GB/T 19633 最終滅菌的醫(yī)療器械的包裝 2. 注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容 ： ? 起搏器物理 特性 和結(jié)構(gòu)的描述 ? 起搏器的基本電性能指標(biāo)和 基本 功能 ，參見（四） 9 ? 起搏器 直接接觸人體的 植入材料的說明 ，包括涂層（ 若有） ? 起搏模式、出廠設(shè)置、貨架有效期 ? 軟件 名稱及 版本 ? 與滅菌相關(guān)的 要求和試驗(yàn)方法 ? 在本指導(dǎo)原則中建議增加到產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中的 其他 內(nèi)容 （四） 性能 指標(biāo)和特性 1. 電性能參數(shù) ⑴ 基本電性能指標(biāo) ，主要包括： ? 起搏模式 ? 脈幅 (V) ? 脈寬 (ms) ? 基本脈沖頻率 (ppm)、磁頻率、干擾轉(zhuǎn)復(fù)頻率 ? 感知靈敏度 (mV) ? 不應(yīng)期 (ms) ? 逸搏間期 (ms) ? 輸入阻抗 (Ω ) ? 房室間期 AVI(ms) ? 室后房不應(yīng)期 PVARP ? 空白期 (ms) ? 上限跟蹤頻率 (雙腔 ) ，文氏點(diǎn)頻率 ⑵ 基本 功能 ，主要包括： 10 ? 電池 余量指 示 ? 噪聲轉(zhuǎn)換 ? 除顫保護(hù) ? 防奔放 ? 停振防護(hù)功能 ? 磁鐵反應(yīng) ? 緊急起搏模式 ? 程控與遙測 ? PMT 抑制功能 制造商應(yīng)當(dāng) 對(duì)起搏器的基本電性能指標(biāo)和 基本 功能 進(jìn)行 測試 。測試 時(shí)需對(duì)每一種電性能指標(biāo)的最小值 、 中間值 和 最高值 進(jìn)行測試 。對(duì)于雙腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都應(yīng)進(jìn)行測試。 測試需要在 37℃177。 2℃溫度環(huán)境下進(jìn)行，連接一個(gè) 500177。 1%歐姆的負(fù)載，并設(shè)置為制造商推薦的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置。 基本電性能指標(biāo)和基本 功能指標(biāo)是必須進(jìn)行測試的。 制造商 需 對(duì)負(fù)荷、溫度和電池電量最壞組合條件下的電性能指標(biāo)進(jìn)行測試分析。 ⑶ 特殊功能 ，例如： ? 運(yùn)動(dòng) 適應(yīng) 功能 ? 心室 /心房節(jié)律管理功能 ? 遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)功能等 ? 其他特殊功能 11 對(duì)制造商標(biāo)稱的起搏器特定的附加功能和特性參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)是制造商的責(zé) 任。制造商需對(duì)標(biāo)稱的特殊功能按照其規(guī)范的試驗(yàn)要求和方法進(jìn)行，并在申報(bào)時(shí)提供相關(guān)資料和結(jié)果。 2. 標(biāo)記 ⑴ 脈沖發(fā)生器的 標(biāo)記必須符合 中 的要求，永久性的、清晰的標(biāo)注制造商的名稱、地址、型號(hào)、序列號(hào)、最主要起搏模式 （見 的附錄 A）以及下列內(nèi)容： 如果有一個(gè)以上輸入 /輸出連接器端 口，則每個(gè)連接器應(yīng)根據(jù)下列內(nèi)容識(shí)別： ? 心室端口標(biāo)記“ V” ? 心房端口標(biāo)記“ A” ? 如適用， 標(biāo)記 “ S”確認(rèn)感知端口 ⑵ 脈沖發(fā)生器的無損傷識(shí)別：必須符合 的 的要求