【正文】 確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 36 （五）清洗驗(yàn)證 清洗驗(yàn)證是指對設(shè)備、管道、容器具等清洗有效性的驗(yàn)證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。 對象 制劑設(shè)備、毒性藥材生產(chǎn)設(shè)備， (如蒸、炒、炙、煅 )以及提取、濃縮、干燥、粉碎等設(shè)備、管道及容器具等。 37 清洗 SOP內(nèi)容 1）明確清潔人員的職責(zé)及清洗過程中的注意問題； 2）明確清潔的對象及具體要求； 3）明確清潔的范圍及步驟； 4）清潔劑的名稱及配制方法； 5）所用清潔工具及其清洗、干燥、存放； 6）清潔過程的記錄及監(jiān)控； 7）清潔后設(shè)備的儲存期和有效期，及超期處理辦法； 8）清潔 SOP的培訓(xùn)。 38 檢查 《 1》取樣 1）洗液法：取清洗后最終淋洗水定容后作為被檢樣品； 2）擦拭法：常用清潔棉簽擦拭指定區(qū)域的一定面積定容后作為被檢樣品。 39 《 2》可接受標(biāo)準(zhǔn) 1）殘留量限度 ① 化學(xué)殘留量 ? 10ppm （上批產(chǎn)品對下批產(chǎn)品的污染量 ? 10mg/kg） ② 生物活性成分 ? 1‰ （ 上批產(chǎn)品的殘留量 ? 其正常治療日劑量的 1‰ ） ③ 不得有可見殘留痕跡 2）微生物限度 3）其它 如 pH值、澄清度、定性等 40 《 3》可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定 取樣時需確定的參數(shù)： 1）下一品種的批量 （ A） 2）最后一次情洗液體積 （ B） 3）取樣面積 [25cm178。] （ C） 4）與產(chǎn)品接觸的總表面積 （ D） 5）取樣效率，一般以 50%計(jì) （ E） 6）藥理活性最低劑量 （ F） 7）日最高劑量 （ G） 41 殘留量限度計(jì)算： ? 10 ppm ? (1‰) 洗液法 10 ppmAE / B FA/G1/BE 擦拭法 10 ppmAEC / D FA/GC/DE 微生物限度： 洗液法 ? 50CFU/ml 擦拭法 ? 100CFU/棉簽 （非無菌制劑） 42 示例《 1》 （混合設(shè)備）洗液法： 已知甲產(chǎn)品溶解度最小 ,即最難清洗 ,則在甲產(chǎn)品生產(chǎn)后進(jìn)行清洗，取最終淋洗水作殘留量限度檢測。 乙為批量最小產(chǎn)品， 170kg / 批（ A） E=50% B=25000ml 則對照品取樣量為： 10ppm? 50% ? ?1011 ?g / 25000ml =34 ?g / ml 設(shè)最終淋洗水取 50 ml 則甲產(chǎn)品取樣量為： 34 ? 50 / 1000= 定容后（ 50 ml）為比色可接受標(biāo)準(zhǔn)的對照品溶液。 43 示例《 2》混合設(shè)備驗(yàn)證方案 項(xiàng)目名稱：三維運(yùn)動混合機(jī)清潔驗(yàn)證 驗(yàn)證編號： 驗(yàn)證方案審批表：（略） 驗(yàn)證小組成員及分工：（略） 一、概述 設(shè)備名稱： 三維運(yùn)動混合機(jī) 設(shè)備型號： SBH600 生產(chǎn)廠家： 企業(yè)設(shè)備編號： 44 二、驗(yàn)證目的 確認(rèn)擬定的清潔操作規(guī)程的適用性。即按清潔規(guī)程對混合機(jī)清洗后、證明上批產(chǎn)品的污染量控制在允許限度內(nèi)，確保產(chǎn)品質(zhì)量。 45 三、驗(yàn)證條件 文件依據(jù) （ 1）三維運(yùn)動混合機(jī)清潔 SOP； （ 2）產(chǎn)品溶解度試驗(yàn)結(jié)果； （ 3）甲產(chǎn)品含量測定檢驗(yàn)操作規(guī)程； （ 4）微生物限度檢驗(yàn)操作規(guī)程； （ 5）清潔度檢查方法 設(shè)備、計(jì)量器具 （ 1）混合機(jī)設(shè)備驗(yàn)證結(jié)論符合要求； （ 2）計(jì)量器具、測試儀器、設(shè)備容器等檢定合格； （ 3）其它。 46 四、驗(yàn)證內(nèi)容 （一）產(chǎn)品選擇 產(chǎn)品 甲 乙 丙 丁 批量（ kg） 300 250 350 250 水中溶解度 + ++ ++ +++ 甲產(chǎn)品溶解度最小，即最難清洗，選擇在總混甲產(chǎn)品換丁產(chǎn)品（批量最?。┖筮M(jìn)行清洗。 47 （二）清洗流程 可拆卸部分： 拆下投料、出料口蓋及部件 在清洗間飲用水洗凈無污物 用純化水沖洗干凈 晾干 使用前用 75%乙醇擦拭 不可拆卸部分： 擦拭混合機(jī)外壁及機(jī)座等部位 以飲用水沖洗混合機(jī)內(nèi)壁無污物 用定量純化水沖洗 2次 晾干 使用前用 75%乙醇擦 拭 48 （三）清洗可接受標(biāo)準(zhǔn) 殘留量限度 （ 1）化學(xué)殘留量 ≤10ppm （ 2） 生物活性殘留量 ≤1‰ （ 3）清潔度 ① 設(shè)備內(nèi)表面無可見殘留物痕跡； ② 白布擦拭無污跡； ③ 最終淋洗水澄清。 微生物限度 ≤100CFU/ml +（純化水空白對照） CFU/ml 其它 49 （四）可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定 有關(guān)參數(shù)： A =250kg B = 25000ml C = 25 cm2 E =50% D： 混合機(jī) r =60cm h =200cm D =2πr ? h + πr 2 ? 2 = 97968 ? 98000 cm2 F：甲產(chǎn)品劑量 每日 2~3次，每次 1~2片，每片 ， F=250mg G：丁產(chǎn)品劑量 每日 3次，每次 2~4片，每片 ， G=300mg 生物活性殘留量： 可接受甲產(chǎn)品殘留量限度為： 250mg 250000000mg / 3600mg 25㎝ 2 2 / 98000 ㎝ 2 50%= /棉簽 50 （五）驗(yàn)證試驗(yàn) 清洗混合機(jī)（按混合機(jī)清潔 SOP操作） 清洗記錄 可拆卸部分 不可拆卸部分 備注 生產(chǎn)品種 換產(chǎn)品種 清洗內(nèi)容 清洗時間 清洗程序 清洗劑 目測結(jié)果 操作人 復(fù)查人 日期 51 效果評價 （ 1）殘留量限度檢測 ① 取樣 驗(yàn)證小組內(nèi)質(zhì)量人員用合適溶劑（產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程規(guī)定溶劑）濕潤 2個棉簽，分別在混合設(shè)備上下接口部位按5?5cm進(jìn)行擦拭取樣。取樣時應(yīng)平穩(wěn)而緩慢地擦拭 混合設(shè)備內(nèi)表面，先縱向移動，翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動，每支棉簽 擦拭應(yīng)覆蓋（ 25 cm2 ）整個表面。 棉簽以適量溶劑洗脫后為檢品。 ② 檢測 對照品：精密稱取甲產(chǎn)品 /2(2個 棉簽 )= 按甲產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程含量測定項(xiàng)下檢測，得含量值（對） 檢品：按上法操作，得含量值（檢） 52 ③ 判斷 可接受結(jié)果應(yīng)： 檢品含量值 ? ④ 結(jié)果記錄 批次 對照品含量 檢品含量 結(jié)果 批號 1 批號 2 批號 3 對照品 含量值。 測試人 復(fù)核人 日期 53 （ 2）微生物限度 ① 取樣 同殘留物限度檢驗(yàn)，應(yīng)用無菌棉簽蘸取少量生理鹽水濕潤后取樣。 ② 檢測 以滅菌生理鹽水搖勻后，按微生物限度檢驗(yàn)操作規(guī)程檢測。 ③ 判斷 微生物數(shù) ? 100CFU/ml +（純化水空白對照）CFU/ml ④ 記錄 批次 100+空白對照 檢品數(shù) 結(jié)果 批號 1 批號 2 批號 3 測試人 復(fù)核人 日期 54 （ 3）清潔度 ① 以潔凈白布擦拭應(yīng)無污跡和無殘留物痕跡 。 ② 取最終淋洗水 50ml與純化水 50ml分置比色管對比，應(yīng)一樣澄清。 ③ 記錄 項(xiàng)目 要求 批號 1 批號 2 批號 3 備注 白布擦拭 無污跡 比色對照 應(yīng)澄清 結(jié) 果 測試人 復(fù)核人 日期 55 注： 《 1》驗(yàn)證試驗(yàn)的每項(xiàng)內(nèi)容要求至少重復(fù)次； 《 2》含量應(yīng)做平行樣，相對誤差符合要求后以平均值記錄； 《 3》檢驗(yàn)原始數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)分析置附件 。 五、綜合分析與總體評價 （包括偏差分析與漏項(xiàng)說明） 六、總結(jié)論 56 七、再驗(yàn)證計(jì)劃 定期 2年后再驗(yàn)證； 清潔規(guī)程修改； 清潔劑改變； 品種改變或增加新品種； 設(shè)備更新等。 八、確立文件（略） 注：混合機(jī)清潔 SOP中含清潔效果評價方法，生產(chǎn)中設(shè)備清潔后，做清潔度檢查。 九、審批意見 審核人 批準(zhǔn)人 日期 十、驗(yàn)證證明 （ 證書、證明或其它） 57 當(dāng)可接受標(biāo)準(zhǔn)量很小時 ,樣品處理方法： 1 對照品溶液加入法 2 增加取樣面積或取樣量 3 濃縮法 58 （六）檢驗(yàn)方法驗(yàn)證：為確保檢驗(yàn)方法的準(zhǔn)確、可靠進(jìn)行的驗(yàn)證。 內(nèi)容 1）人員 消除操作誤差； 2）分析儀器 性能穩(wěn)定； 3）檢驗(yàn)方法 適用性試驗(yàn)。 59 適用性試驗(yàn) 1）準(zhǔn)確度試驗(yàn) 測定值與真值的接近程度； （如對照、空白、加樣回收率試驗(yàn)等。） 2）精密度試驗(yàn) 一組測量值彼此的符合程度； 3）線性范圍試驗(yàn) 線性 ：所用分析方法在給定范圍內(nèi)取得與樣品中供試物濃度成比例的試驗(yàn)結(jié)果的能力； 范圍 ：利用給定分析方法取得精密度、線性 均符合要求的供試物濃度的變化范圍。 60 4）選擇性試驗(yàn) 指檢品中共存多種成分時，對其中某種成分準(zhǔn)確和專屬的檢測能力。 5） 檢測限試驗(yàn) 指測量方法在規(guī)定條件下對樣品中供試物最低檢測限度。 6）其它 如定量限、耐用性、重現(xiàn)性等。 ? 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證也可在工藝條件無變化，且有完整的批記錄情況下，收集一定數(shù)量的數(shù)據(jù)做回顧性驗(yàn)證 。 61 （七）產(chǎn)品驗(yàn)證 證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 產(chǎn)品驗(yàn)證（產(chǎn)品性能驗(yàn)證 ），按每個品種進(jìn)行，是在各工序工藝驗(yàn)證合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行的系統(tǒng)的全過程工藝的驗(yàn)證 。 產(chǎn)品驗(yàn)證是驗(yàn)證工作的最后階段，也是對藥品生產(chǎn)各項(xiàng)驗(yàn)證工作的綜合考察，實(shí)際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。 62 產(chǎn)品驗(yàn)證后應(yīng)進(jìn)行技術(shù)檢驗(yàn)， 證明產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。 1）批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（藥品標(biāo)準(zhǔn)）與實(shí)際合格產(chǎn)品比較； 2）確定用于檢驗(yàn)方法的有效性，才能證明產(chǎn)品合格的有效性； 3）確定了規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）改變的控制程序。 63 （八）計(jì)算機(jī)驗(yàn)證