立足長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo),關(guān)注綜合獲益(已審批)-文庫(kù)吧
2025-01-10 14:10 本頁(yè)面
【正文】 應(yīng) 糖尿病診斷 糖尿病前期， 代謝綜合征 年 250 200 150 100 50 0 15 10 5 0 5 10 15 20 25 30 發(fā)病 隨著病程進(jìn)展，患者血糖控制逐漸惡化 13 % – 正常上限 HbA 1c中位數(shù) (%) UKPDS 6 7 8 9 時(shí)間 (年 ) 2 4 6 8 10 0 推薦的治療目標(biāo) % 8 6 7 時(shí)間 (年 ) 0 2 3 4 5 1 ADOPT ? 常規(guī)治療 : 最初飲食控制，如果 FPG15mmol/L,則加用磺脲類、胰島素和 /或二甲雙胍 ? 磺脲類 (SU) = 格列本脲 /優(yōu)降糖 常規(guī)治療 磺脲類 二甲雙胍 胰島素 二甲雙胍 磺脲類 羅格列酮 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 1998:352:854–65. Kahn et al. (ADOPT). N Engl J Med 2023。355:2427–43 HbA 1c中位數(shù) (%) T2DM平穩(wěn)控糖，必須控制疾病進(jìn)展 疾病進(jìn)展 HbA1c7% Β細(xì)胞功能惡化 胰島素抵抗增加 利拉魯肽改善胰島功能 降低脂毒性的危害 ? 改善由于脂毒性導(dǎo)致的 β細(xì)胞凋亡 增加胰島的功能 ? 增加 β細(xì)胞的數(shù)量 ? 抑制 a細(xì)胞的數(shù)量 ? 增加胰島素分泌 ? 抑制胰高糖素的分泌 ? 這種雙向調(diào)節(jié)作用在糖尿病早期小鼠中更明顯 Yu X,et al. J Cell Biochem. 2023 Jun。115(6):116675. Guo X,et al. Feb。52:13442. 2023年最新的中國(guó)基礎(chǔ)研究證實(shí)： 利拉魯肽改善胰島素抵抗 利拉魯肽 FGF21的 活性 FGF21受體的表達(dá) 肝臟 GLUT4 的表達(dá) 骨骼肌 GLUT4 的表達(dá) 胰島素抵抗 肝臟 骨骼肌 Gangyi Yang,et al. PLoS 。7(11):e48392 Bing Wang,.et al. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE 32: 892900, 2023 FGF21：成纖維生長(zhǎng)因子 21 GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4 目錄 ? 2型糖尿病綜合管理的重要性 ? GLP1RA綜合管理的機(jī)制初探 ? 利拉魯肽早期起始，長(zhǎng)期使用 ， 綜合 獲益 ? GLP1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制 ? GLP1RA中樞減重機(jī)制 ? GLP1RA降低收縮壓機(jī)制 ? GLP1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制 Simpson et Rev Endocrinol 。3:577592。 Cooke Reviews Drug Discovery 2023。5:919931 食欲減退的神經(jīng)肽 (飽食信號(hào) ) ? 前阿黑皮素原 (POMC) ? 可卡因 苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽 (CART) 促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽 (饑餓信號(hào) ) ? 神經(jīng)肽 Y (NPY) ? 刺鼠肽基因相關(guān)蛋白 (AgRP) 皮質(zhì)層 前額 皮質(zhì)層 下丘腦 杏仁體 伏隔核 瘦素 腦干 腦腸肽 脂肪組織 腸道 ARC：下丘腦弓狀核； LHA：下丘腦外側(cè)區(qū)； DMN：下丘腦背內(nèi)側(cè)核 PVH：下丘腦前區(qū)； VMH：下丘腦腹內(nèi)側(cè)核 下丘腦是食欲調(diào)節(jié)的重要中樞結(jié)構(gòu) GLP1RA增加弓狀核飽食信號(hào)的水平 利拉魯肽治療后，弓狀核中的 CART mRNA水平明顯增加，而 POMC mRNA無明顯變化 。 0 mRNA表達(dá)水平（任意單位） Vehicle Liraglutide Weightmatched CART POMC 0 Vehicle Liraglutide Weightmatched P Diabetes 2023。59 (Suppl. 1):A159 (poster 583) p mRNA表達(dá)水平（任意單位） GLP1RA抑制由禁食導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號(hào)的增加 相比于體重匹配的禁食對(duì)照組，利拉魯肽抑制了由于禁食所導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號(hào) AgRP 和 NPY mRNA水平的增加。 0 Vehicle Liraglutide Weightmatched p p AgRP NPY 0 Vehicle Liraglutide Weightmatched p Diabetes 2023。59 (Suppl. 1):A159 (poster 583) mRNA表達(dá)水平（任意單位） mRNA表達(dá)水平（任意單位） p 目錄 ? 2型糖尿病綜合管理的重要性 ? GLP1RA綜合管理的機(jī)制初探 ? 利拉魯肽早期起始，長(zhǎng)期使用，綜合獲益 ? GLP1RA平穩(wěn)降糖機(jī)制 ? GLP1RA中樞減重機(jī)制 ? GLP1RA降低收縮壓機(jī)制 ? GLP1RA調(diào)節(jié)血脂機(jī)制 Buglioni et al. Nat Med 2023。19:534536 Kim M et al. Nat Med 2023。 19: 567–57 內(nèi)髓集合管細(xì)胞 cGMP 排鈉 血管平滑肌 血管舒張 cGMP GCA 內(nèi)皮細(xì)胞 通透性 cGMP 腎臟 血管 血壓 心房 心臟 GLP1與心房 GLP1R結(jié)合 分泌 ANP ANP降低血壓通過 : ? 增加血管通透性 ? 舒張血管 ? 增加排鈉，抑制腎臟對(duì)鈉離子重吸收 GLP1 利拉魯肽 GLP1R N cAMP ANP Epac2 心肌細(xì)胞 ANP 分泌顆粒 食物 營(yíng)養(yǎng)成分 回腸 GLP1 進(jìn)食刺激腸道分泌GLP1 ANP： 心房利鈉肽 cAMP： 環(huán)磷酸腺苷 Epac2： cAMP 激活的轉(zhuǎn)換蛋白 cGMP：環(huán)磷酸鳥苷 GLP1通過與心房受體結(jié)合刺激 ANP分泌實(shí)現(xiàn)對(duì)血壓的調(diào)控 Li et al. Cardiovasc 。13:36 利拉魯肽增加 T2DM患者 ANP水平 血漿ANP (ng/ml) 治療前 治療后 P T2DM (n= 31) 利拉魯肽治療 12周 25 20 15 10 5 0 目錄 ? 2型糖尿病綜合管理的重要性 ? GLP1RA綜合管理的機(jī)制
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