【正文】 途徑，強化自身防御機能，提高自己的生存能力，從而形成細菌對藥物的耐受性，不但影響療效，也額外增加了費用。①先天性耐藥性：自然界某些種屬株或一個株內(nèi)的個別細菌對某些抗生素不敏感，由細菌染色體基因決定，代代相傳。②獲得性耐藥性：指細菌接觸一定時間的抗生素后改變代謝途徑，使自身產(chǎn)生抵抗抗生素而不被殺滅或抑制的能力。2 產(chǎn)生耐藥性的社會因素① 臨床上廣泛而過度地使用，細菌的耐藥性越來越嚴(yán)重。早期的青霉素對陽性菌抗菌作用很強，隨著應(yīng)用，陰性菌感染逐漸增多，因此人們開發(fā)出同時具有抗陽性菌和陰性菌感染的藥物，而到90年代，陽性菌帶著耐藥性殺回來了，如耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)，耐萬古的腸球菌(VRE)，耐甲氧西林的金葡菌等陽性菌感染臨床上十分棘手。我們醫(yī)院中分離到的大腸桿菌對喹諾酮的耐藥率達50%60%。耐喹諾酮類藥物產(chǎn)生才10 年，與之相比青霉素用過50 年后才產(chǎn)生耐藥。與廣譜抗菌生素的廣泛過度應(yīng)用有關(guān)。因此，應(yīng)主張“一把鑰匙開一把鎖”，即早期的單純性感染應(yīng)該用窄譜抗生素，如果抗陽性菌、7陰性菌、霉菌的藥一齊用，就會誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生，好比“殺雞用牛刀”。② 生產(chǎn)企業(yè)盲目地開發(fā)廣譜抗生素臨床上過度濫用廣譜抗生素，又誘導(dǎo)制藥企業(yè)盲目地開發(fā)生產(chǎn)廣譜抗生素。但科學(xué)家已認識到其存在的可能危險，呼吁轉(zhuǎn)變觀念，開發(fā)有針對性的窄譜抗生素。因此，有人提出：“窄譜抗生素好，假如你能得到它；廣譜抗生素不好，除非當(dāng)你需要他”。盡管窄譜抗生素應(yīng)用受到限制，銷售收入不如廣譜抗生素，但不會象廣譜抗生素樣產(chǎn)生嚴(yán)重耐藥性。制藥企業(yè)應(yīng)認識到這一點。③ 人的耐藥性與食用家禽有關(guān)就是說，肉食動物因使用抗生素而產(chǎn)生了耐藥性，又通過食物鏈進入人體內(nèi)，導(dǎo)致人體內(nèi)病原菌對抗生素產(chǎn)生了耐藥性。并得到不少專家的認可。歐共體1997 年共消耗10493 噸抗生素，其中1/3 用于食用動物的疾病的治療和預(yù)防，約600 噸用作動物飼料添加劑。所以認為動物體內(nèi)寄生菌，因飼料添加劑中的抗生素誘導(dǎo)而耐藥。歐共體1991999 年停止桿菌肽、螺旋霉素作為添加劑。結(jié)果人群中抗生素耐藥率有所下降，證實有一定相關(guān)性。我國大腸桿菌對喹諾酮的耐藥率高達50%—60%，而歐洲國家、美國低于5%。有人認為，與動物飼料添加劑有關(guān)，因為我國抗生素防病治病，或作為添加劑十分普遍。建議監(jiān)測家禽中大腸桿菌對喹諾酮的耐藥率。3 產(chǎn)生耐藥性的個人因素① 醫(yī)生因素：適應(yīng)癥不明或無適應(yīng)癥；不熟悉藥物性質(zhì)和作用特點；不合理的聯(lián)合用藥；試探性用藥；經(jīng)濟因素的影響；討好患者。② 患者因素：向醫(yī)生施加某種壓力；暗示必須取藥；依從性差；盲目地加大劑量或擅自停藥。4 抗生素的應(yīng)用原則 主要原則為及時取得抗感染療效。① 病毒性疾病或疑為病毒性疾病不宜用抗生素，如病毒性肺炎、病毒性感冒。② 發(fā)熱原因不明不宜用，影響診斷，延誤盡早及恰當(dāng)治療。③ 皮膚、粘膜等局部感染不宜用。局部用藥易引起過敏、耐藥性。④ 預(yù)防性用藥，應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量和適應(yīng)癥。⑤ 綜合性治療。病毒性疾病、昏迷、休克、心衰、腎病綜合征、纖維囊性病、免疫缺陷、應(yīng)用免疫抑制劑、血液病、清潔手術(shù)等情形，在抗感染治療的同時，應(yīng)給予綜合治療，提高機體的免疫力。⑥ 聯(lián)合性應(yīng)用。可能后果為無關(guān)、累加、協(xié)同、拮抗。喹喏酮類藥物與大多數(shù)抗菌藥物有累加作用，但與蛋白質(zhì)合成抑制劑如氯霉素,RNA 合成抑制劑利福平，則產(chǎn)生拮抗作用。吡哌酸、萘啶酸作用完全喪失，氟嗪酸、環(huán)丙氟嗪酸作用部分抑制。適應(yīng)癥：病因未明的嚴(yán)重感染；單一抗生素不能控制的混合感染；長期用藥有耐藥性可能。不良后果：耐藥菌株更多；毒性、過敏反應(yīng)增多；易發(fā)性二重感染；浪費。人力、財力的浪費；產(chǎn)生錯覺，虛偽的安全感，延誤治療。七、 抗菌藥物的相互作用8同時或間隔一定時間先后使用兩種或兩種以上藥物所發(fā)生的藥物與藥物、藥物與機體間的作用。“藥物”包括治療藥物、診斷藥物，或社會性藥物、食物、飲料、煙酒等。1 相互作用的發(fā)生取決于下列因素是否存在（疾病、器官功能、藥物劑量等），醫(yī)生是否意識到相互作用可能發(fā)生，并進行監(jiān)測或采取合理的防范措施。2 藥物間的直接理化作用：混濁、變色、沉淀等。分子結(jié)構(gòu)改變?？梢姷?、不可見的。物理的、化學(xué)的。固體制劑中主藥與賦形劑、其他添加劑間的相互作用。3 蛋白結(jié)合位點的競爭和置換作用。其結(jié)果是游離藥物增加或減少，藥理作用的增強或減弱，保泰松，水楊酸與磺胺類4 酶抑和酶誘作用。酶抑作用，可逆的，不可逆的。抑制酶活性，從而抑制藥物代謝。酶誘作用：促進酶的合成，或抑制酶的降解，促進藥物代謝。但代謝產(chǎn)生有活性或有毒性的代謝物時，則導(dǎo)致藥理作用增強，或毒性增加。5 腎小管分泌的競爭作用。腎小球濾過、腎小管再吸收、腎小管分泌。結(jié)語1 抗生素的合理應(yīng)用是一個老生常談的問題，談了很久，也談了很多，但需要解決的問題仍然存在，并且老的問題沒有解決，新的問題又不斷產(chǎn)生。2 抗生素的合理應(yīng)用，是一項系統(tǒng)工程，需要社會、醫(yī)生、患者各方的共同努力。多潘立酮膠囊人體生物等效性研究王本杰 魏春敏 李小利 郭瑞臣（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院臨床藥理研究所，250012）摘要 目的：進行試驗制劑多潘立酮膠囊與參比制劑嗎丁啉片的單劑雙交叉人體生物等效性試驗，為新藥報批及其臨床應(yīng)用提供試驗依據(jù)。方法：健康志愿者20 名，男性，在校大學(xué)生，按體重配對后隨機分兩組，分服試驗制劑多潘立酮膠囊或參比制劑嗎丁啉片20mg，、124h 取肘靜脈血4ml，立即移入肝素抗凝管中，靜置，3000rpm 離心10min，取血漿分雙份于200C 貯存?zhèn)錅y。一周后重復(fù)上述試驗。采用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法測定多潘立酮經(jīng)時血濃度。多潘立酮血濃度時間數(shù)據(jù)經(jīng)《DAS 》實用藥代動力學(xué)計算程序處理，得試驗制劑和參比制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)，并根據(jù)試驗制劑和參比制劑的AUC024 求出試驗制劑的相對生物利用度。同時對主要藥代動力學(xué)參數(shù)進行方差分析、雙單側(cè)t 檢驗和（12α）置信區(qū)間分析，評價試驗制劑和參比制劑的生物等效性。結(jié)果：試驗制劑多潘立酮膠囊和參比制劑嗎丁啉片主要藥代動力學(xué)參數(shù)t1/2 分別為(177。) h 和(177。) h，Tmax 分別為(177。)h 和(177。)h，Cmax 分別為(177。)ng穖l1 和(177。)ng穖l1，AUC024 分別為(177。)ng穖l1穐 和(177。)ng穖l1穐，AUC0～∞分別為(177。) ng穖l1 穐和(177。)ng穖l1穐。試驗制劑多潘立酮膠囊相對生物利用度F %177。%。結(jié)9論：1. 試驗制劑多潘立酮膠囊人體相對生物利用度F %177。%。示，試驗制劑多潘立酮膠囊和參比制劑嗎丁啉片單劑口服雙交叉試驗主要藥代動力學(xué)參數(shù)藥物間和周期間無顯著性差異，但個體間存在統(tǒng)計學(xué)差異。進一步雙單側(cè)t 檢驗和（12α）置信區(qū)間分析個體間、周期間和劑型間符合生物等效的假設(shè)，即多潘立酮膠囊與參比制劑嗎丁啉片具有生物等效性，為生物等效制劑。關(guān)鍵詞 多潘立酮膠囊；嗎丁啉片；生物等效性；生物利用度；HPLCMS多潘立酮為外周性多巴胺受體拮抗劑，可促進胃腸道蠕動和張力恢復(fù)正常，促進胃排空、胃竇和十二指腸蠕動，協(xié)調(diào)幽門收縮。也可增強食道蠕動和食道下端括約肌張力。由于多潘立酮不易透過血腦屏障，因此對腦內(nèi)多巴胺受體幾乎無拮抗作用，而無神經(jīng)和中樞神經(jīng)副作用。多潘立酮臨床主要用于伴有胃排空緩慢及食道返流的消化不良，及偏頭痛、血液透析、手術(shù)后及放射治療等各種原因引起的嘔吐、惡心、打嗝。偶見一過性、輕度腹部痙攣、口干、皮疹、頭痛、腹瀉、神經(jīng)過敏、倦怠、嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)。也可引起血清泌乳素水平會升高、泌乳、男子乳房女性化等，但停藥后即可恢復(fù)正常。錐體外系癥狀較為罕見，停藥后可自行完全恢復(fù)。多潘立酮口服后吸收迅速，但生物利用度僅13％～17％。本研究采用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，測定血漿中多潘立酮濃度，并用獶AS 。187。１ 試驗方法志愿者20 名，健康男性，177。 歲，177。，于試驗前統(tǒng)一行血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查。所有志愿者體格檢查、肝、腎功能等實驗室檢查正常，無急、慢性疾病及家族遺傳病史，試驗前2 周無用藥史，3 月內(nèi)未參加其他新藥臨床實驗。試驗前書面告知志愿者試驗的目的、方法、試驗制劑和參比制劑的藥理特性、可能發(fā)生的藥物不良反應(yīng)、受試者權(quán)益，并簽定書面知情同意書。志愿者在試驗前2 周及試驗期內(nèi)禁煙酒。試驗于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院國家藥品臨床研究基地Ⅰ期病房內(nèi)進行，具有相應(yīng)娛樂設(shè)施和休息場所。試驗過程有相應(yīng)醫(yī)療保護和搶救措施，有專業(yè)醫(yī)生和護士現(xiàn)場監(jiān)護，可充分保證志愿者安全和試驗順利進行。主要研究人員具備進行新藥臨床試驗的培訓(xùn)資質(zhì)和經(jīng)驗。 儀器藥品儀器 Agilent 1100 Series LC/MSD 高效液相色譜/質(zhì)譜儀，Agilent 1100 Series G1313A 型自動進樣器（安捷倫科學(xué)技術(shù)公司）；梅特勒托利多AX 205 電子天平（梅特勒托利多儀器（上海）有限公司）；PROIND 離心機（賀立氏）；XW80A 型旋渦混合器（上海精科實業(yè)有限公司）；PK514BP超聲清洗器（德國BANDEL），BHWIV 型電熱恒溫水溫箱（北京醫(yī)療設(shè)備廠）。藥品 試驗制劑多潘立酮膠囊（T）由濟南時代醫(yī)藥科技有限公司提供，規(guī)格10mg/粒，批號050418。試驗制劑性狀、鑒別、溶出度、重量差異、含量等各項檢查均符合規(guī)定。參比制劑為市售產(chǎn)品嗎丁啉(R)，由西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10mg/片，批號041118813。多潘立酮標(biāo)準(zhǔn)品，由濟南時代醫(yī)藥科技有限公司提供，%。內(nèi)標(biāo)替硝唑?qū)φ掌?，由山東方明藥業(yè)有限公司提供，批號020208，%。10試劑 甲醇，色譜純, 美國TEDIA 公司，批號411070；冰乙酸，分析純，山東萊陽經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)精細化工廠，批號20031209；乙酸乙酯，分析純，天津市博迪化工有限公司，批號20050221；氫氧化鈉，分析純，中國上海試劑總廠，批號20020206；水為市售娃哈哈純凈水，批號20050311。標(biāo)準(zhǔn)溶液 ，ml1 的標(biāo)準(zhǔn)品儲備液，4℃冷藏備用。， 的標(biāo)準(zhǔn)品儲備液，4℃冷藏備用。 試驗設(shè)計為單劑口服雙交叉兩周期試驗設(shè)計。20 名志愿者隨機分為兩組，兩組志愿者個人資料及實驗室檢查數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析無顯著性差異，條件相當(dāng)。志愿者編號為1～20。志愿者于試驗前一天晚10時后禁食，試驗當(dāng)日晨抽取空白血樣后，立即空腹口服試驗制劑或參比制劑。1～10 號志愿者服用試驗制劑多潘立酮膠囊（T）20mg，11～20 號志愿者服用參比制劑嗎丁啉片（R）20mg，200ml 溫開水送服，服藥2h 后方能飲水，4 小時后進統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)餐。、124h 抽取肘靜脈血4ml，并立即移入肝素抗凝管中，靜置，3000rpm 離心10min，取血漿分雙份于20℃冰柜保存?zhèn)錅y。周期間清洗期為一周。第二周期服藥劑量、取血時程、留樣方法同第一周期。 樣本分析色譜條件 ZORBAX Eclipse ODS 色譜柱(150