【正文】 類中成藥有牛黃解 毒片、小兒回春丸、六神丸等。 （ 6）其他類 研究發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸等非傳統(tǒng)毒性成分，這類中草藥有馬兜鈴、青木香、廣防己、關(guān)木通、天仙藤等。中成藥有跌打丸、分清五淋丸、導(dǎo)赤丸、龍膽瀉肝丸、等。 安徽新華學(xué)院 2021 屆本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 4 2 不良反應(yīng)研究現(xiàn)狀 不良反應(yīng)的癥狀 現(xiàn)研究不良反應(yīng)癥狀主要針對(duì)生物堿、毒苷類、毒蛋白、動(dòng)物有毒、礦物類等。 含生物堿類有毒成分的中成藥 （ 1） 含烏頭類中成藥的中毒癥狀 烏頭堿對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)是使其先興奮、后抑制，興奮 麻痹膽堿能神經(jīng)出現(xiàn)毒蕈堿和煙堿樣癥狀，導(dǎo)致呼吸麻痹和中樞 抑制而死亡 [3]。烏頭堿降低和抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的興奮性，直接作用在心肌，導(dǎo)致心律失常 [4]。中毒癥狀為頭昏眼花、視力及聽力減弱、血壓下降、心律不齊、全身麻木、腹痛腹瀉等，嚴(yán)重者出現(xiàn)休克[5]。 烏頭中強(qiáng)毒性成分是雙酯型烏頭堿。服用量多過大很快出現(xiàn)中毒癥狀， 34小時(shí)即可死亡 [6]。 （ 2） 含馬錢子中成藥的中毒癥狀 馬錢子分析成分發(fā)現(xiàn)其含有許多有毒成分，主要是番木鱉堿 (士的寧 )，大約占生物堿的 45％。它 興奮脊髓、延髓中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 成人中毒量為 5~10 mg， 30 mg可致死亡 [7]。 臨床中毒表現(xiàn)是首先 出現(xiàn)頭痛、頭暈、舌麻、口唇發(fā)紫、呼吸加快、血壓升高等，繼而出現(xiàn)肌肉震顫，強(qiáng)直性驚厥，隨后呼吸肌痙攣致窒息死亡[8]。 （ 3） 含雷公藤中成藥的中毒癥狀 雷公藤毒性成分是生物堿及二萜類。 雷公藤片引起肝臟損害可能與雷公藤所含的生物堿及多苷成分有關(guān) [9]。接觸皮膚后刺激局部，內(nèi)服損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，刺激胃腸道，還會(huì)引起肺水腫及心源性腦缺血。中毒癥狀是惡心、嘔吐、肌肉疼痛、心悸、劇烈腹痛、四肢麻木或抽搐、氣短、血壓下降、水腫、血尿、血便、急性腎衰竭和尿毒癥 [10]。 含毒苷類成分中成藥 安徽新華學(xué)院 2021 屆本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 5 （ 1） 含氰苷類的癥狀 苦杏仁苷水解出毒性極大的氫氰酸（ HCN），大量 HCN對(duì)中樞先興奮后抑制，引起驚厥，最后麻痹、抑制呼吸系統(tǒng)、抑制細(xì)胞氧化反應(yīng)，導(dǎo)致組織窒息 [11]。氰苷類有很大的細(xì)胞毒性，輕者會(huì)有頭暈乏力、吐瀉、腹痛、心悸，重者會(huì)有呼吸困難、抽風(fēng)、胸悶、昏迷，極重者會(huì)有深度昏迷、血壓下降、直到呼吸麻痹、心跳停止而死亡。 （ 2）強(qiáng)心苷類 強(qiáng)心苷 [12]主要是心臟毒性，小劑量可以強(qiáng)心作用，大劑量或長時(shí)間服用可導(dǎo)致心臟毒性。中毒會(huì)出現(xiàn)頭暈、腹痛、惡心、嘔吐、譫語，繼則四肢麻木、汗出、體溫血壓下降、呼吸急促；嚴(yán)重表現(xiàn)為痙攣抽搐、休克、心跳停止而死亡。 （ 3）皂苷類 皂苷類強(qiáng)烈的刺激某些局部，表現(xiàn)為呼吸抑制、肝臟損害、腎臟損害、心臟損害、溶血作用 [13]。中毒癥狀是口、舌、喉有燒灼痛，惡心嘔吐，腹痛腹瀉，嚴(yán)重的出現(xiàn)昏迷、抑制呼吸、因心臟病麻痹而死亡。長期服用黃芩，等苦寒藥物會(huì)導(dǎo)致胃腸功能下降，腸道菌群絮亂，與長期服用抗生素會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，胃腸道吸收障礙結(jié)果相似 [14]。 （ 4）其他苷類 黃酮苷類對(duì)胃腸道和肝臟有損害，引起嘔吐 [15]。遠(yuǎn)志皂苷有胃腸毒性作用，大劑量導(dǎo)致溶血、嘔吐 [16]。 含毒蛋白類中成藥 毒蛋白又稱致核糖體失活蛋白分為雙鏈蛋白和單鏈蛋白，其毒理作用是強(qiáng)烈的刺激和腐蝕胃腸膜，能引起廣泛的內(nèi)臟出血 [17]。 蒼耳子里的毒蛋白是一種細(xì)胞原漿毒，成分是二萜羥酸蒼術(shù)甙、毒蛋白、氫醌、蒼耳甙 [18]。它對(duì)心、肝、腎有損害，此外增加毛細(xì)血管通透性，引起廣泛性出血。 相思豆毒蛋白可使紅細(xì)胞發(fā)生凝聚然后溶血，對(duì)粘膜有很大的刺激，對(duì)其他細(xì)胞也有毒性 [19]。 含動(dòng)物類有毒中成藥 安徽新華學(xué)院 2021 屆本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 6 蟾酥主要毒性成分是蟾酥配糖體。小劑量 增強(qiáng)心肌收縮力，大劑量使心臟停止于收縮期。服用量過大會(huì)在 ~1小時(shí)中毒發(fā)病，也有延至 2小時(shí)才發(fā)作的 [20]。消化系統(tǒng)癥狀有惡心、嘔吐、吐清水、吐出胃中食物和膽汁、吐血、腹瀉等。循環(huán)系統(tǒng)傷害有輕度發(fā)紺、胸悶心悸、心房纖顫、四肢冰冷等。神經(jīng)系統(tǒng)傷害有嗜睡出汗、頭暈頭痛、驚厥等 [21]。 斑蝥中有毒成分為斑蝥素，口服后會(huì)消化道炎癥、粘膜壞死、對(duì)腎、肝、心臟等器官以及神經(jīng)系統(tǒng)都有損傷 [22]。 含礦物類藥物的有毒中成藥 朱砂曾被人稱為 “獨(dú)用多用，令人癡呆 ”。朱砂的主要成分是汞，微量汞 可以使機(jī)體蛋白質(zhì)變性，侵害腦細(xì)胞、腎、心、肝等 [23]。 口服含汞制劑中毒表現(xiàn)為口中有金屬味及辛辣感、黏膜紅腫、口渴、嘔吐、便血、尿血、尿少、呼吸困難、嚴(yán)重者會(huì)因中毒性腎病、心力衰竭而死亡 [24]。 牛黃解毒片 (丸 )的毒性成分是含砷的中藥即雄黃，雄黃的主要成分是二硫化二砷 (As2S2)。雄黃炮制、制備和儲(chǔ)存不當(dāng)，可能導(dǎo)致雄黃中 As2S2氧化成有毒的As2O3 。 As2O3經(jīng)口服成人中毒劑量 10~50 mg，致死量 60 mg[25].。 慢性砷中毒表現(xiàn)為皮膚潮紅、水腫、形體消瘦、體力逐漸喪失、腹瀉、便秘、 蛋白尿、皮膚色素沉著、脂肪肝、再生障礙性貧血，甚至損害肝、腎、心等臟器。砷還具有 細(xì)胞毒作用，表現(xiàn)為致突變性、致畸性及致癌性 [26]。 含馬兜鈴酸中成藥 馬兜鈴酸引 起腎臟損傷的主要特點(diǎn)是腎小管壞死，進(jìn)行性腎間質(zhì)纖維化 [27]。其機(jī)制存在許多說法如腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化假說、細(xì)胞毒假說、缺血假說、AADNA加合物（ AADNA adducts）致病假說、 免疫反應(yīng)假說 等，其中細(xì)胞毒假說得到廣泛的認(rèn)可 [28]。有人認(rèn)為馬兜鈴酸具有 “ 胞漿毒 ” 的特性，長期滯留于細(xì)胞內(nèi)可引起慢性腎損害 [29]。 含有毒成分中成藥不良反應(yīng)原因分析 含有毒成分的中成藥的不良反應(yīng)原因一方面有藥物的毒性成分原因，另一方安徽新華學(xué)院 2021 屆本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 7 面是人使用不當(dāng)?shù)仍颉? 藥物自身因素 （ 1）品種與部位 歷史變遷致使中草藥的品種比較混亂，各品種所含的成分和含量差異很大。如五加皮有南北之分，北五加皮 (又名香加皮 )屬蘿藦科，含強(qiáng)心甙而有毒；南五加皮屬五加科，不含強(qiáng)心甙而無毒 [30]。 同一品種的中草藥，其不同部位所含毒性也大不相同，如全蝎尾比蝎身毒性大的多。蒼耳子老葉比嫩葉毒性小，全草比果實(shí)毒性小。 （ 2）產(chǎn)地與來源 同一品種中草藥 因其產(chǎn)地、藥用部位及炮制方法、生長年限、收獲季節(jié)、制劑工藝參數(shù)不同提取有效成分的量也會(huì)大不相同 [31]。不同廠家或同一廠家不同批次生產(chǎn)的中成藥所含有毒成分量有差異。 如產(chǎn)于四川南部的烏頭的毒性含量是產(chǎn)于甘肅的烏頭的毒性含量的 [32]。 （ 3）采集時(shí)間與儲(chǔ)存條件 植物的胚胎期、生長期、花期、果實(shí)期的毒性各不相同。有些藥物的采集時(shí)間不當(dāng)也影響其毒性，春天采集苦楝皮則毒性最大 (活性成分的川楝素含量最高 )。有毒蜂蜜多產(chǎn)于農(nóng)歷七月，大多無毒植物花期已過，而有毒植物卻開花 ，蜜蜂會(huì)采集有毒植物的花蜜釀造所致。 儲(chǔ)存方式不當(dāng)如霉變、潮濕等會(huì)衍生毒性。某些礦物藥遇光照會(huì)發(fā)生氧化還原或分解化學(xué)反應(yīng)，大大增強(qiáng)毒性。 （ 4） 炮制與加工方法的影響 炮制與加工中草藥會(huì)減少或消除中成藥的毒性。炮制 不符合要求是含有毒中藥發(fā)生不良反應(yīng)的主要原因 [33]。如 生半夏有毒，能戟人咽喉導(dǎo)致失音。但通過115~121℃ 加熱或白礬水浸泡，可消除毒性 [34]。中藥炮制不當(dāng)會(huì)增加毒性增加。如朱砂不可見火，見火析出水銀，有大毒 [35]。 中成藥生產(chǎn)過程因環(huán)節(jié)多、缺少量化指標(biāo)等原因造成不宜控制的特點(diǎn)，是不良反應(yīng)不可避免的難題。 （ 5）其他因素 安徽新華學(xué)院 2021 屆本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 8 近年隨著農(nóng)藥廣泛使用和工業(yè)化擴(kuò)大生產(chǎn)，有機(jī)磷與鉛、鉻、砷等有害金屬的污染使原本無毒的中藥具有一定毒性。還有 同一種有毒中藥制成不同劑型、其吸收、代謝、分布特點(diǎn)不同，產(chǎn)生的不良反應(yīng)會(huì)有差異。在中成藥劑型中注射劑致過敏性休克位居第一 [36]。 藥物不當(dāng)使用 前輩總結(jié)出了許多中成藥配伍不當(dāng)而使毒性增加的例子。如中藥的十八反、十九畏。有些無毒的中藥因使用不當(dāng)而產(chǎn)生毒性。 （ 1）用藥劑量過大 傳 統(tǒng)觀念和廣告宣傳說中藥無毒，致使人們覺得中藥 用量多一點(diǎn)無傷身體，甚至有益于疾病。患者自行開藥，或者恨病心切擅自加大藥量 [37]。醫(yī)者為了方便，私自開大處方。 （ 2）用藥時(shí)間過長 中醫(yī)治病講究 “中病即止 ”。使用 中成藥時(shí)程過長久導(dǎo)致矯枉過正，引起藥物毒性成分在體內(nèi)過量蓄積導(dǎo)致新的疾病產(chǎn)生 [38]。 （ 3）藥物間不合理聯(lián)用 中西藥之間和中成藥之間的聯(lián)用。若兩種中成藥均含有某一有毒成分，這樣會(huì)因劑量的增加和毒性成分的蓄積而導(dǎo)致不良反應(yīng)。如朱砂安神丸和天王補(bǔ)心丹（兩者均含朱砂）合用，增加了有毒藥物的服用量也就加大中毒的可能性。 （ 4） 未辯證使用 許多西醫(yī)在不了解中醫(yī)理論情況下給患者開中成藥，這極大的增加不良反應(yīng)的幾率。張碧華等對(duì)北京醫(yī)院 20212021年收集藥品不良反應(yīng)報(bào)表進(jìn)行分析， 183例有效 ADR報(bào)表中 %的 ADR報(bào)表有西醫(yī)師填報(bào)。而中醫(yī)師填報(bào)的僅僅 11例，占病例總數(shù) 6%，由此可見遵循辨證使用中成藥，極大降低 ADR的發(fā)生率 [39]。 患者體質(zhì)差異 人體是一個(gè)復(fù)雜的、不斷發(fā)展變化著的有機(jī)體，這不斷變化的機(jī)體生理或病理環(huán)境影響表達(dá)藥物毒性。 （ 1） 個(gè)體差異 每個(gè)人 個(gè)體體質(zhì)差異對(duì)中藥的 耐受性有不同，引致中毒的總劑量不同。個(gè)體安徽新華學(xué)院 2021 屆本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 9 相差最小 2倍，最大 7倍 [40]。敏感體質(zhì)的人一遇到含有敏感的這味藥的藥方，就會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng) （ 即毒性反應(yīng) ） ，不管量的多少，直接損害機(jī)體某些功能和組織。對(duì)于這個(gè)患者來說這位中藥就是有毒。 又如 有人服用枸杞子后，立刻出現(xiàn)耳鳴現(xiàn)象。 （ 2）年齡、性別、種族關(guān)系 正常情況下， 成年人身體機(jī)能完備，各個(gè)器官處于最優(yōu)狀態(tài)，則藥物成分的轉(zhuǎn)化和排泄都會(huì)比較快從而敏感性低、耐藥性強(qiáng)。 老年人各系統(tǒng)生理功能開始逐漸減退導(dǎo)致藥物的代謝、排泄功能降低，發(fā)生中毒反應(yīng)的比率比較高；嬰幼兒 ，由于各個(gè)器官組織發(fā)育尚不完全，會(huì)對(duì)藥物敏感性很高，很受到藥物的損害。 女性為陰柔之體，雌激素含量較高。男性為陽剛之體，雄激素含量較高。女性的月經(jīng)期和妊娠期的生理變化都會(huì)影響機(jī)體對(duì)中藥的敏感性與耐受性。 來自不同種族的人對(duì)藥物的耐受性、敏感性及代謝速度不同。有人曾觀察 1 9名白種人和 1 8名黃種人用藥，發(fā)現(xiàn)黃種人吸收藥物的速度普遍比白種人慢。同一種興奮劑在黃種人體內(nèi)產(chǎn)生最佳功效時(shí)間竟比白種人慢 4小時(shí) [40]。中成藥的效用與毒性對(duì)不同種族影響不同。 不良反應(yīng)防治措施 中成藥的使用在中醫(yī)指導(dǎo)下，合 理配伍、辯證用藥乃是中醫(yī)的根本。 提高藥品自身安全性 （ 1） 嚴(yán)格把關(guān)有毒藥材質(zhì)量 嚴(yán)格遵循 GAR的要求對(duì)含毒性成分中成藥的采收、加工和儲(chǔ)藏條件。嚴(yán)格把握品種鑒定與炮制規(guī)格。 嚴(yán)把中成藥的藥材來源質(zhì)量關(guān)。商家在來源，制造，銷售中不達(dá)標(biāo)不得進(jìn)入市場。 （ 2） 慎重選擇相宜的劑型 傳統(tǒng)有毒成藥多為丸散，以減慢毒性成分的吸收；散劑的劑量易于控制?，F(xiàn)代劑型制備應(yīng)充分考慮其毒性成分的吸收速度和劑量可控性。如液體制劑、片劑、膠囊、顆粒等。 （ 3） 嚴(yán)格生產(chǎn)工藝條件 安徽新華學(xué)院 2021 屆本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 10 生產(chǎn) 含有毒成分中成藥的過程中，特別注意生產(chǎn)工藝條件和炮制質(zhì)量，如藜蘆中的毒性成分原藜蘆堿和藜蘆堿，加熱 120℃ 以上時(shí)，減少毒性，而 60℃ 以下加熱毒性不會(huì)減少 [41]。 促進(jìn)臨床合理用藥 （ 1） 辨證施治與個(gè)體化治療 臨床醫(yī)師要懂得中醫(yī)辨證和整體理論下，嚴(yán)格對(duì)含毒性成分的中成藥的開方，還需要注重患者體質(zhì)強(qiáng)弱，年齡大小，季節(jié)變化，患病長短，居住不同等區(qū)別給藥。 （ 2） 注意用量和療程 嚴(yán)格控制安全劑量的范圍小含毒性成分的中成藥?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》云 “若用毒藥治病，先起如黍粟，病去即止，不去 倍之，不去十之，取去為度 ”。即從小劑量開始，不同療程，劑量不同。恪守 “中病即止 ”的原則，不能超過極限量。 （ 3） 重視用藥禁忌 臨床醫(yī)師要仔細(xì)分辨中成藥的有毒成分與西藥間毒性成分或中成藥之間毒性成分是否相同，有無配伍禁忌。避免毒性疊加。 （ 4） 完善與規(guī)范含有毒成分中成藥說明書 含毒性成分的中成藥應(yīng)特別標(biāo)示含有毒成分、安全劑量和療程、配伍禁忌或注意事項(xiàng)、警示語、注意