20xx年泰山醫(yī)學(xué)院大學(xué)生科研基金項(xiàng)目申請(qǐng)書(shū)（指導(dǎo)教師畢玉水-文庫(kù)吧
2025-08-02 12:48 本頁(yè)面
【正文】 濃度的氫可治療腦缺血再灌注損傷，但是，通過(guò)呼吸的方法不僅在氣體混合過(guò)程中存在爆炸的危險(xiǎn)，而且需要比較特殊的設(shè)備，操作比較復(fù)雜，在臨床上難以推廣，因此，尋找更加實(shí)用的給藥方法也是需要探討的問(wèn)題。我們課題組經(jīng)過(guò)理論推算，發(fā)現(xiàn)如果將純氫在生理鹽水中溶解，經(jīng)過(guò)一定的處理，使其達(dá)到飽和溶解，可制造出氫的生理鹽水飽和溶液，這樣就可通過(guò)注射氫溶液的方法給藥。目前我們已經(jīng)制備出這種溶液，采用腹腔或靜脈注射飽和氫鹽水，證明該注射液對(duì)新生兒腦缺血缺氧損傷后行為學(xué)、腦梗死體積和組織損 傷程度均有明顯改善作用，特別是我們發(fā)現(xiàn)，早期治療可明顯改善新生兒腦缺血缺氧損傷 2 月后神經(jīng)功能和學(xué)習(xí)記憶能力。我們另外還發(fā)現(xiàn)，該注射液對(duì)小腸缺血再灌注損傷、小腸缺血再灌注后引起的肺損傷、心肌、肝和腎也均有治療作用。因此，注射含氫生理鹽水是一種簡(jiǎn)便而且有效的給氫途徑。 氫的生物抗氧化作用有非常鮮明的優(yōu)點(diǎn)。首先，氫的還原性比較弱，只與活性強(qiáng)和毒性強(qiáng)的活性氧反應(yīng)，不與具有重要信號(hào)作用的活性氧反應(yīng)，這是氫選擇性抗氧化的基礎(chǔ)。其次，潛水醫(yī)學(xué)的長(zhǎng)期研究表明，人即使呼吸高壓氫也無(wú)明顯不良影響。再次，氫本身結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，與自由基 反應(yīng)的產(chǎn)物也簡(jiǎn)單，例如與羥自由基反應(yīng)生成水，多余的氫可通過(guò)呼吸排出體外，不會(huì)有任何殘留，這明顯不同于其他抗氧化物質(zhì)，如維生素 C 與自由基反應(yīng)后生成對(duì)機(jī)體不利的代謝產(chǎn)物（氧化型維生素 C），這些產(chǎn)物仍需要機(jī)體繼續(xù)代謝清除。最后，氫的制備容易，價(jià)格低廉。因此，作為一種抗氧化物質(zhì)，氫具有選擇性、無(wú)毒、無(wú)殘留、價(jià)格便宜等諸多優(yōu)點(diǎn)，具有很強(qiáng)的臨床應(yīng)用前景。 （ 2） 氫氣的選擇性抗氧化 自由基是含有未成對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子。自由基是維持正常生命所必需的物質(zhì)，自由基反應(yīng)是能量代謝的基礎(chǔ)，部分自由基是細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)分子， 自由基也是生物大分子、細(xì)胞的危險(xiǎn)殺手。生理情況下，體內(nèi)自由基不斷產(chǎn)生，也不斷被清除，使之維持在一個(gè)正常生理水平上，自由基過(guò)多或過(guò)少均會(huì)給機(jī)體造成不利影響甚至傷害。生物體內(nèi)自由基類型有很多，例如半醌類、氧、碳和氮自由基等，其中研究比較多的是氧自由基和氮自由基。氧自由基包括超氧陰離子、單線態(tài)氧和羥自由基，因過(guò)氧化氫等在生物學(xué)作用上與氧自由基類似，常把氧自由基和過(guò)氧化氫等共稱為活性氧。比較重要的氮自由基有一氧化氮和過(guò)氧亞硝基陰離子。發(fā)生缺血或炎癥時(shí)，體內(nèi)會(huì)大量產(chǎn)生各類活性氧，在這些活性氧中，過(guò)氧化氫和一氧化氮等具 有非常重要的信號(hào)作用，毒性作用很弱，而羥自由基和過(guò)氧亞硝基陰離子毒性強(qiáng)，是導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷的主要介質(zhì)。過(guò)去針對(duì)氧化損傷治療的研究思路是尋找足夠強(qiáng)的還原性物質(zhì)，還原性太強(qiáng)，必然導(dǎo)致內(nèi)源性氧化還原狀態(tài)的失衡，甚至 5 是導(dǎo)致抗氧化治療無(wú)效的關(guān)鍵原因。因此，尋找可選擇性中和羥自由基和過(guò)氧亞硝基陰離子的物質(zhì)，是治療各類氧化損傷的有效方法，是抗氧化應(yīng)該選擇的正確思路之一。 目前，人們?cè)趯ふ疫x擇性抗氧化物質(zhì)的研究方面的進(jìn)展仍然比較慢，比較明確的選擇性抗氧化物質(zhì)比較少，氫氣是否就是一個(gè)理想的選擇性抗氧化物質(zhì)，也需要更多研究來(lái)支 持。 （ 3） 氫氣治療疾病的機(jī)制 關(guān)于氫治療疾病的機(jī)制，有兩個(gè)方面需要深入研究，一個(gè)是氫的選擇性抗氧化，由于氫的還原作用并不十分強(qiáng)，在一定溫度條件下氣態(tài)的氫可與氧發(fā)生反應(yīng)，生物體內(nèi)不存在這樣的溫度條件，因此不與氧直接發(fā)生反應(yīng)。盡管氫不與氧化作用弱的活性氧直接反應(yīng)，但是氫可與氧化作用很強(qiáng)的活性氧，如羥自由基和亞硝酸陰離子直接發(fā)生反應(yīng)。雖然離體實(shí)驗(yàn)證據(jù)提示氫具有選擇性抗氧化作用，但明顯缺乏在體的直接證據(jù)，因此，在體是否也具有選擇性抗氧化作用，需要深入探討。另一個(gè)是信號(hào)機(jī)制，從目前的資料看，氫可羥自由基和亞硝酸 陰離子直接發(fā)生反應(yīng)，其中羥自由基活性強(qiáng)，因?yàn)榱u自由基活性比較強(qiáng)，其本身選擇性應(yīng)該不會(huì)太好，可以與多種還原性物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，雖然氫只能與這樣活性分子反應(yīng)，不能直接推論為氫可以選擇性中和它，這個(gè)觀點(diǎn)也有學(xué)者提出來(lái)，是從反應(yīng)速度上看，羥自由基的反應(yīng)速度是與氫反應(yīng)的 1000 倍，除非氫濃度特別高，否則不應(yīng)該有選擇性。那么羥自由基的衍生產(chǎn)物如果也能與氫發(fā)生反應(yīng)可能更有說(shuō)服力，當(dāng)然亞硝酸陰離子可能選擇性更好一些，因?yàn)樗旧砘钚韵鄬?duì)較弱，更容易與氫發(fā)生反應(yīng)。另外亞硝酸陰離子能調(diào)節(jié)多種信號(hào)系統(tǒng)，這些信號(hào)系統(tǒng)是否間接受到氫的影響 ，值得深入探討。 （ 4） 氫氣可治療疾病的范圍 關(guān)于氫治療疾病的范圍，顯然值得廣泛研究，由于氧化應(yīng)激是多種疾病的共同發(fā)病機(jī)制，所有涉及氧化應(yīng)激的疾病都有可能具有治療作用，例如各類缺血、炎癥、慢性疼痛、藥物毒性作用等，由于研究的方法都比較成熟，這方面將是目前發(fā)展最為迅速的研究方向。 （ 5） 關(guān)于內(nèi)源性氫氣的作用 人類和高等動(dòng)物體內(nèi)也存在一定水平的氫氣，目前認(rèn)為，這些氫氣不是機(jī)體自身組織產(chǎn)生，而是來(lái)自大腸細(xì)菌代謝被人體吸收。有人曾測(cè)定正常小鼠體內(nèi)不同器官氫氣水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠大腸、脾、肝、胃黏膜等部位氫 氣水平非常高，例如在肝臟可達(dá)到 42 181。M，大腸和脾的水平更高。十分巧合地是，采用 PC12 細(xì)胞氧化損傷模型研究表明，只要培養(yǎng)基內(nèi)氫氣濃度達(dá)到 25 181。M（水中最大可溶解 600 181。M，脂肪最大可溶解 1200 181。M），就可顯示出明顯的抗氧化作用。這說(shuō)明，在正常小鼠肝臟等腹腔器官，內(nèi)源性氫氣已經(jīng)明顯超過(guò)抗氧化所需要的水平。正常人終末呼吸氣氫水平大約 510 ppm，乳糖不耐受和菌群紊亂等疾病患者呼吸氣中氫水平
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