【正文】 c o x i bO20世紀(jì) 90年代發(fā)現(xiàn)的 先導(dǎo)化合物 ， 對 COX2具有選擇性 塞來昔布 (celecoxib) H 3 CNNSH 2 NOOC F 3C e l e c o x i b化學(xué)名： 4[5(4甲基苯基 )3三氟甲基 1H1吡唑基 ]苯磺酰胺 . 別名：塞利昔布，西樂葆 . 對 COX2的抑制作用是 COX1的 400倍 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛（ 1999年上市） 胃腸道不良反應(yīng)較非甾類抗炎藥明顯下降 對磺胺過敏的人禁用 從 作用部位 、 作用靶點 、 針對的疼痛類型 以及 副作用 等方面 比較非甾體抗炎藥與鎮(zhèn)痛藥的異同！ 第十五章 甾體激素藥物 Steroid Hormone Drugs 性激素 腎上腺皮質(zhì)激素 雌性激素 抗雌激素 雄性激素、同化激素和抗雄性激素 孕激素 抗孕激素 抗孕激素： 米非司酮 避孕藥 甾體的 :雌二醇 /雌酮 /雌三醇 非甾體的 :己烯雌酚 及衍生物 抗雌激素 :氯米酚 （不孕癥） /他莫昔芬（乳腺癌） 雄性激素：丙酸睪酮 同化激素： 苯丙酸諾龍 19去甲睪酮類孕激素： 左炔諾孕酮 孕酮（黃體酮）類孕激素： 醋酸甲地孕酮 糖皮質(zhì)激素： 地塞米松 、丙酸氟替卡松 抗雄性激素藥物 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：雷洛昔芬 (骨質(zhì)疏松） 概述 雄性激素受體拮抗劑：氟他胺 5α還原酶抑制劑：非那雄胺 腎上腺皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系 ? 化學(xué)結(jié)構(gòu)和立體化學(xué) A BC D1234567891 01 11 21 31 41 51 61 731 81 92 02 1 2 22 32 42 5 2 72 6Cyclopenta[a]phenanthrene ring system 環(huán)戊烷并多氫菲的四環(huán)系統(tǒng) 側(cè)鏈上碳原子的序號 甾體化合物的結(jié)構(gòu)類型和命名 7個手性中心； 其他位置引入基團， 手性中心增加 取代基： ?實線 ?虛線 實線 虛線 HH HRHHH幾乎所有的天然甾體都是 5?系列，相鄰各環(huán)都是反式稠合 A B C D 甾體激素 結(jié)構(gòu)分類 171018 甲基雌甾烷孕甾烷雄甾烷雌甾烷甾烷21201819171819181713101318161514131110987654321結(jié)構(gòu)分類與命名： 甾體藥物的化學(xué)命名： 選擇一適宜母核； 環(huán)上取代基，以數(shù)字表明所在位置，以 α和 β表明立體狀況 雌激素和抗雌激素 （ Estrogens and Antiestrogens） 雌二醇O HH OOH O雌酮1 7 β 脫氫酶16 羥基化還原酶O HH OO H分泌 , 活性最強1 / 31 / 1 0雌三醇20世紀(jì) 30年代中期 甾體雌激素 ? 皮下給藥： 雌二醇 雌酮 雌三醇 (108~1010mol/L) ? 口服給藥： 雌三醇 雌二醇 雌酮 （被腸道微生物降解） 典型藥物：雌二醇（ Estradiol） H OO H化學(xué)名稱：雌甾 1,3,5(10)三烯 3,17β二醇 作用特點：活性高 臨床用途： 適用于各種原因引起的雌激素缺乏所致的癥狀如：潮熱、出汗、睡眠障礙、頭暈、生殖器病變等 失活途徑： 17位羥基氧化成酮； 羥基與硫酸或葡萄糖醛酸結(jié)合從尿中排出 R OO R二苯乙烯類衍生物 己烯雌酚 R = H Trans cis 非甾體類雌激素 甾體雌性激素（甾核為雌激素活性非必需）： 17βOH； 3OH與 17βOH之間一定距離；平面疏水分子 Schueler（ 1946）假設(shè)：在一個大體積剛性和惰性的母核上，兩端的兩個能形成氫鍵的基團（酮基 /羥基）間的距離應(yīng)是 ，只有符合這一條件才具有雌激素活性。(1,2二乙基 1,2亞乙烯基 )雙苯酚 作用特點：活性高于雌二醇，口服有效 臨床用途： 適用于各種原因引起的雌激素缺乏所致的癥狀如：潮熱、出汗、睡眠障礙、頭暈、生殖器病變等 己烯雌酚的合成 活性關(guān)鍵基團 抗雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 主要用于糾正生育過程、治療腫瘤和骨質(zhì)疏松 RON? 氯米芬 （ Chlomiphene） ： R = Cl 治療不育癥 (Z型體有雌激素活性 /E型體具抗雌激素活性 ) ? 他莫昔芬 （ Tamoxifen） ： R = Et （ Z型異構(gòu)體）雌激素激動 拮抗劑 /治療雌激素相關(guān)的乳腺癌（對子宮有副作用） 雷洛昔芬 (Raloxifene)：骨質(zhì)疏松癥 典型藥物：氯米酚（ Clomifene Citrate） 化學(xué)名稱： N,N二乙基 2[4(1,2二苯基 2氯乙烯基 )苯氧基 ]乙胺 臨床用途： 不孕癥 氯米酚的合成 典型藥物：苯丙酸諾龍（ Nandrolone Phenylpropionate） 化學(xué)名稱： 17β羥基雌甾 4烯 3酮苯丙酸酯 臨床用途：蛋白同化作用 （ 19位去甲基雄激素類化合物） 典型藥物：左炔諾孕酮（ Levonestrel） 化學(xué)名稱： D（ ） 17α乙炔基 17β羥基 18甲基雌甾 4烯 3酮 臨床用途： 速效、短效避孕藥（孕激素） O HH3 C H 2 COC C H抗孕激素： 米非司酮 與孕激素競爭受體并拮抗其活性 O HO( C H 3 ) 2 N C C C H 31982年法國 RosselUclaf公司推出 化學(xué)名稱： 11β(4二甲氨基苯基 )17β羥基 17α丙炔基雌甾烷 4,9二烯 3酮； 特點： 口服吸收迅速 ,在肝臟有明顯首過效應(yīng) . 主要臨床用途：抗早孕 /緊急避孕 /新型口服避孕藥 /月經(jīng)調(diào)節(jié) 腎上腺皮質(zhì)激素的分類（結(jié)構(gòu)） 可的松類 : 孕甾母核 ,Δ43,20二酮 ,21羥基 ,11位羥基或氧(無時注明 ),17位有羥基 皮質(zhì)酮類 : 孕甾母核 ,Δ43,20二酮 ,21羥基 ,11位含羥基或氧 (無時應(yīng)注明 ) OOH OOO H可的松 C o r t i s o n eOOH OH O皮質(zhì)酮 C o r t i c o s t e r o n e部分重要的天然皮質(zhì)激素 氫化可的松 Cortisol (hydrocortisone) 皮質(zhì)酮 Corticosterone 可的松 1948 Cortisone O HOOO HOOH O O HO HOOH OO HOOO O H去氧皮質(zhì)酮 Deoxocorticosterone 糖皮質(zhì)激素在結(jié)構(gòu)中同時具有 17α羥基和 11氧 氫化可的松 Hydrocortisone O HOOH O O HO HOOH O O H氫化潑尼松 （ 3~4倍） A環(huán)半倚式 — 平船式 酯化后成前藥（各種劑型） 6αF/9αF活性顯著增加氟氫松 /去炎松 16αOH保留糖皮質(zhì)活性減弱鹽皮質(zhì)活性（引起鈉排泄） 曲安西龍 /醋酸曲安奈德 16αCH3增強了抗炎活性并顯著地降低了鈉潴留 地塞米松（抗風(fēng)濕活性為氫化可的松 30倍） 16βCH3倍他米松 典型藥物 氫化可的松 Hydrocortisone 化學(xué)名： 11β,17α,21三羥基孕甾 4烯 3,20二酮 11β,17α,21Trihydroxypregn4ene3,20dione O HOOH O O HHydrocortisone是皮質(zhì)激素類藥物的基本活性結(jié)構(gòu)Progesterone的 11?,17?及 21位的三羥基取代物 典型藥物 醋酸地塞米松Dexamethasone Acetate 化學(xué)名： 9?氟 11?,17?,21三羥基 16?甲基孕甾 1,4二烯 3,20二酮 21醋酸酯 孕甾烷的母核上可能被取代的位置上都引入了取代基 O A cOOH O O HFC H 3Dexamethasone Acetate是目前臨床上已經(jīng)使用的最強的糖皮質(zhì)激素 臨床用途：糖皮質(zhì)激素，口服主要用于治療風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和白血病等；外用于濕疹、皮炎等皮膚病； Thank You!