【正文】 照——組間對照 ；交叉對照——組內(nèi)和組間交叉對照 3. 隨機(jī)原則4. 雙盲及安慰劑原則（1）安慰劑的作用：避免假陽性；檢測臨床試驗(yàn)方法的靈敏度（2）安慰劑的治療作用和副作用 適應(yīng)癥：1. 新藥試驗(yàn)中作陰性對照。 3．不需要藥物治療的病人。 禁用癥：昏迷病人；危重病人；兒科病人；細(xì)菌感染病人等三、臨床試驗(yàn)樣本估算（1）固定樣本（2）序貫設(shè)計(jì)——樣本不固定四、臨床試驗(yàn)分期：共分4期I期臨床試驗(yàn) 目的：研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，為II期臨床提供安全有效的給藥方案。1． 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 在健康志愿者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和生物利用度測定。1. II期臨床試驗(yàn)應(yīng)符合‘四R’原則：代表性(representiveness): 試驗(yàn)抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。隨機(jī)性(randomization): 分組應(yīng)符合隨機(jī)分配原則。2. 藥效評定標(biāo)準(zhǔn)一般采用四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈；顯效；好轉(zhuǎn)；無效。與藥物的藥理作用有關(guān)。發(fā)生率高，死亡率低。 特點(diǎn)：難預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì): 采用正確的統(tǒng)計(jì)方法。目的：在較大范圍內(nèi)評價(jià)新藥的有效性和安全性。目的：進(jìn)一步考察新藥的安全有效性。 擴(kuò)大臨床試驗(yàn)；2． 補(bǔ)充臨床試驗(yàn)第三節(jié) 臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程臨床試驗(yàn)操作規(guī)程（SOP)：為了有效實(shí)施和完成臨床試驗(yàn)具體操作而制定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書面規(guī)程。在肝細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶。⑶ 與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv） CL（H）=Q（L）ECL（H）=Q（L）* {F（u）*Cl（int）/[Q+F（u）*Cl（int）]}CL(int) :肝內(nèi)在清除率；F(u)是血中游離藥物的百分比。 藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等 （肝酶限制性藥物）(a poorextractionratio drug) 肝臟對藥物萃取率相當(dāng)?shù)?，E；Q（L）CL（int）上面公式簡化為：CL（H）=F（u）*CL（int）血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型。 根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1. 肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié)合率后，可明顯影響藥物的消除。苯妥英、甲磺丁尿2. 肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合不敏感的藥物 藥物與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。 肝首過效應(yīng)藥物－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán) 首過效應(yīng)取決于肝對藥物的清除率。 當(dāng)Q（L）CL（int），在曲線II部分的末端，肝實(shí)際清除率 CL（H）=Cl（int） 當(dāng)Q（L）CL（int），在曲線I部分，肝血流量明顯改變實(shí)際清除率。 五、藥酶誘導(dǎo) (Enzyme induction )五、藥酶誘導(dǎo) (Enzyme induction )藥酶誘導(dǎo)效應(yīng)的意義： 1．加速藥物代謝，降低藥效 巴比妥類2．使某些藥物轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物 a：芳香烴羥化酶的誘導(dǎo)（AHH） 一些物質(zhì)在AHH作用下，轉(zhuǎn)為具有致癌性。：如 氯霉素對微粒體酶非競爭抑制，它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。第五章 疾病對藥物動(dòng)力學(xué)的影響 腎臟病一、腎臟疾病對藥物體內(nèi)過程的影響1．藥物的吸收 ： 一般無直接影響 2. 藥物在體內(nèi)分布 ： a: pH值改變 b: 低蛋白血癥 白蛋白減少，結(jié)合藥物減少，游離藥物增加。如：胰島素的水解，異煙肼的乙酰化。 腎小球?yàn)V過率； 腎小管功能變化：主動(dòng)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 藥物經(jīng)腎排泄的兩個(gè)基本因素： a：藥物本身的性質(zhì)——脂溶性。 內(nèi)源性肌酐清除率是反映藥物排泄的腎功能指標(biāo)。腎功能低下時(shí)，劑量調(diào)節(jié)因子得計(jì)算⑴ 查表法(2)計(jì)算法劑量調(diào)節(jié)因子＝1/[F(Kf 1) + 1]F:原形藥物排泄百分率Kf：相對腎功能估計(jì) 測得內(nèi)源性肌酐清除率247。劑量調(diào)節(jié)因子的應(yīng)用 腎功能低下時(shí)調(diào)節(jié)劑量的步驟⑴ 先確定腎功能正常者的劑量⑵ 查出該藥的原形藥物或活性代謝物由腎排泄得百分比⑶ 估計(jì)病人的相對腎功能⑷ 求得腎功能低下時(shí)劑量調(diào)節(jié)因子(A)⑸ 如劑量不變，可改變給藥間隔。 腎功能低下時(shí)，藥物消除的類型藥物總消除速率常數(shù)K有兩部分：K=Kr+Knr Kr:腎消除； Knr: 腎外消除Kr=αCLcrK=αCLcr+Knr▲藥物在體內(nèi)的消除分3種類型：A類： Knr=0, α≠0 藥物的消除幾乎全部經(jīng)腎消除，腎外消除為0。C類： Knr＞0, α≠0 藥物的消除有經(jīng)腎和非腎兩部分。如果以Ccr來表示： Ccr=K0/CLcr或CLcr=K0/Ccr K=αK0/cr+Knr t1/2=(αK0+KnrCcr)調(diào)節(jié)因子主要調(diào)節(jié)維持量，也可調(diào)節(jié)負(fù)荷劑量： 肝臟病 肝臟功能下降，出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝障礙。急性肝炎： （1）藥物血漿蛋白結(jié)合率下降 （2）藥物清除基本正常或僅輕度降低2. 慢性肝炎與肝硬化： （1）藥物生物利用度增加 （2）藥物血漿蛋白結(jié)合率下降 （3） 肝臟藥物清除率下降3. 肝腎綜合癥二、肝病對藥效學(xué)的影響1. 鎮(zhèn)靜藥敏感性增高2. 髓袢利尿藥的反應(yīng)性降低3. ACEI 和NSAIDs 引起的急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)性增加三、肝病時(shí)的用藥原則 ，平衡選擇藥物第5章 遺傳藥理學(xué)一、藥物反應(yīng)和代謝差異與遺傳1． 種屬和種族的差異2.▲二、遺傳變異的基本控制從遺傳角度看，遺傳變異的基本控制可分為單基因遺傳和多基因遺傳.▲1. 單基因遺傳 由一對等位基因(allele)變異而產(chǎn)生的遺傳改變。 單基因遺傳按孟德爾德的分離規(guī)律和自由組合規(guī)律傳遞，可分成純合子和雜合子等不同的基因型。隱性遺傳(recessive inheritance)：隱性基因（a）控制的遺傳性狀只在純合子(aa)中才能表現(xiàn)出來，而在雜合子不能表現(xiàn)。 ▲單基因遺傳的特點(diǎn)：家族性強(qiáng)；在人群中分布特點(diǎn)呈不連續(xù)的多峰曲線，如異煙肼 。惡性高熱、耐香豆素遺傳缺陷。異奎胍羥化反應(yīng)的變異、乙?；鄳B(tài)性、美多酚的氧化代謝缺陷⑵ 性染色體遺傳（性聯(lián)遺傳,X聯(lián),Xlinked heridity） a: 顯性遺傳 女性獲得顯性基因機(jī)率高于男性一倍，發(fā)病率較高。 b: 隱性遺傳 由于男性只有一條X染色體（Y染色體短小，沒有相應(yīng)的等位基因），所以男性發(fā)病率高于女性，而女性常為有病基因的攜帶者。 多基因遺傳由位于一個(gè)或多個(gè)染色體上的二或二對以上的非等位基因共同決定遺傳特性。⑷ 人群分布呈正態(tài)分布 雖有家族性，并不按孟德爾規(guī)律傳遞.▲三、藥物代謝的遺傳多樣性（對藥動(dòng)學(xué)的影響）（例子）1．此缺陷者，歐洲人為9％，中國和日本人為1％MP的遺傳缺陷慢代謝者，在中國人中比西方人高得多，所以更具要臨床意義。 乙酰化反應(yīng)得遺傳變異 快乙?；? 慢乙?；?． 乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶的多態(tài)性四、藥物反應(yīng)的遺傳多樣性 1．+ ：