細(xì)胞增殖調(diào)控與癌細(xì)胞-在線瀏覽
2025-07-13 18:08本頁(yè)面
【正文】 protein) ： P21cip1/WAF1 , P27kip P57kip2，抑制大多數(shù) CDK的激酶活性。 Cdk活性可因抑制性磷酸化而受到抑制，并被抑制蛋白抑制 P27—Cdk抑制蛋白 (CKIs) Cdk與不同的周期蛋白結(jié)合，引發(fā)不同的細(xì)胞周期事件 . Cdk活性因周期蛋白降解而終止 . 細(xì)胞周期控系統(tǒng)簡(jiǎn)圖 ? cyclinCDK激酶復(fù)合物具有多樣性 細(xì)胞周期 蛋白 (cyclin)的作用 (1)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 作用：激活 CDK，引導(dǎo) CDK作用于不同底物。 ? 酵母： Cln1,Cln2,Cln3,Clb1~Clb6 ? 分為 4類： G1型、 G1/S型、 S型、 M型。 M期 : A, B ?含有周期蛋白框： 介導(dǎo)與不同 CDK結(jié)合 ?含有破壞框： 將泛素（遍在蛋白）連接到破壞框上 cell cycle regulation 細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)調(diào)控 （ 1） G2/M期轉(zhuǎn)化與 CDK1激酶的關(guān)鍵性調(diào)控作用 ? M期 CDK1（ p34cdc2） 的激活起始于分裂期 cyclinB的積累。 在 M期， Wee1/mik1激酶 的活性下降，在 蛋白水解磷酸酶cdc25c使 CDK1的 Thr14和 Tyr15去磷酸化，去除了CDK1活化的障礙。 CDK activating G2/M期轉(zhuǎn)化與 CDK1激酶的關(guān)鍵性調(diào)控作用 CDK1的調(diào)節(jié)與活化 。 – 分裂期周期蛋白 N端有一段序列與其降解有關(guān)，稱 降解盒(destruction box)。共價(jià)結(jié)合泛素的蛋白質(zhì)能被蛋白酶體識(shí)別和降解，這是細(xì)胞內(nèi)短壽命蛋白和一些異常蛋白降解的普遍途徑。 APC活性調(diào)節(jié)：兩類 正調(diào)控因子： cdc20/Fizzy, cdh1/Fzy等 負(fù)調(diào)控因子： Emi1, Emi2, Mad2, BubR1等 APC種類： 15種，如 cdc16, cdc23, cdc27和 BimE等 泛素與周期蛋白的降解： 多聚泛素化作用(polyubiquitination) ● 泛素活化酶 (ubiquitinactivating enzyme, E1) ● 泛素結(jié)合酶 (ubiquitinconjugating enzyme, E2) ● 泛素連接酶 (ubiquitin ligase, E3) APC的活性調(diào)節(jié)控制周期蛋白 B的降解 ◆ 當(dāng) MPF的活性在有絲分裂中期達(dá)到最高峰時(shí) , 它被CDK所激活 ， 即 APC磷酸化后被激活； ◆ 接著發(fā)生周期蛋白 B遍在蛋白多聚化 , 引起周期蛋白 B的降解； ◆ 由于周期蛋白 B是 MPF的一個(gè)必需亞基 , 它的降解勢(shì)必導(dǎo)致 MPF的失活； ◆ 在 G1期的后期 ,APC失活 ,使得周期蛋白 B的濃度升高 ,同時(shí)提高 MPF的活性 , 以便進(jìn)入下一個(gè)有絲分裂期 。 ? 在 G1S期， cyclinE與 CDK2結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)由 G1期向 S期轉(zhuǎn)化，并 直接參與中心體復(fù)制與調(diào)控 。 CyclinE的抗體 能使細(xì)胞停滯于 G1期。 ? 在 S期， cyclinA與 CDK2結(jié)合為 S期的主要激酶， 參與 DNA復(fù)制， 使 復(fù)制因子 RFA磷酸化而活性增強(qiáng)。 G1期周期蛋白不含破壞框序列，而含 PEST序列，對(duì) G1期周期蛋白降解起促進(jìn)作用。 SCF具有 E3泛素連接酶的功能， 由 Skp1, Cul1和Rbx1三種亞基構(gòu)成。 DNA復(fù)制活動(dòng)調(diào)控 ? 復(fù)制起始點(diǎn)識(shí)別復(fù)合物： 6個(gè)亞基， ORC16 ? cdc6 和 cdc45也是復(fù)制所必需的 ? “ DNA復(fù)制執(zhí)照因子學(xué)說(shuō)”：存在于細(xì)胞質(zhì)中，隨細(xì)胞分裂進(jìn)行，“執(zhí)照”信號(hào)與減弱直到消失。 （ 4） S/G2/M期轉(zhuǎn)換與 DNA復(fù)制檢驗(yàn)點(diǎn) ? 包括 S期內(nèi)部檢驗(yàn)點(diǎn) 和 DNA復(fù)制檢驗(yàn)點(diǎn) 。 – 復(fù)制檢驗(yàn)點(diǎn) 由 ATR/CHK1激活實(shí)現(xiàn)。 ?DNA damage checkpoint: Cellcycle progression is blocked by DNA damage and p53 How DNA damage arrests the cell cycle in G1. 有兩個(gè)這樣的限制點(diǎn) : G1期 : 阻止進(jìn)入Ｓ期 。 P53: 基因調(diào)控蛋白 .DNA破壞通過(guò)間接機(jī)制激活 p53。動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞分裂
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