【正文】 盟分別批準(zhǔn)為指南和 GMP附件 ? 背景 ? 社會(huì)對(duì)藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高 ? 現(xiàn)代藥品研發(fā)和生產(chǎn)越來越復(fù)雜，費(fèi)用越來越高 ? 藥監(jiān)部門擁有的資源有限 ? 政府責(zé)任：協(xié)調(diào)社會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量的期望和可支配資源的矛盾 ? 工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式 2 3/3/2023 ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 ? 以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開的決策方法 ?范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門應(yīng)用 ?以保護(hù)病人為最終目的 ?以科學(xué)為基礎(chǔ) ?投入與風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng) ?建立信任 3 3/3/2023 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本概念 ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) ? 指質(zhì)量危害出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性的結(jié)合 ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 ? 在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對(duì)其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、信息交流和回顧評(píng)審的系統(tǒng)化過程 4 3/3/2023 啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別 風(fēng)險(xiǎn)分析 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 風(fēng)險(xiǎn)降低 風(fēng)險(xiǎn)接受 回顧風(fēng)險(xiǎn)管理過程 風(fēng)險(xiǎn)評(píng) 估 風(fēng)險(xiǎn) 控制 風(fēng)險(xiǎn) 回顧 不接受 質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn) 信 息 交 流 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的結(jié)果 質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn) 管 理 工 具 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本流程 5 3/3/2023 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別 指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害，它關(guān)注“什么可能會(huì)出現(xiàn)問題”，以及可能的后果 ? 風(fēng)險(xiǎn)分析 是對(duì)已識(shí)別危害的估計(jì)，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。 ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 是根據(jù)給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所識(shí)別、分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較、判別。 7 3/3/2023 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險(xiǎn)回顧 ? 風(fēng)險(xiǎn)回顧評(píng)審 對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并定期對(duì)其進(jìn)行回顧評(píng)審的過程 8 3/3/2023 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 ? 非正式工具－以經(jīng)驗(yàn)和企業(yè)內(nèi)部 SOP為基礎(chǔ)，被實(shí)踐證明行之有效，如： ? 質(zhì)量審計(jì) ? 投訴處理 ? 產(chǎn)品質(zhì)量趨勢(shì)分析 ? 正式管理工具－在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制 9 3/3/2023 Failure Mode Effects Analysis ? FMEA（缺陷模式效應(yīng)分析） ? 通過分析生產(chǎn)過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對(duì)產(chǎn)品可能的后果 ? 降低風(fēng)險(xiǎn)的方法針對(duì)各種缺陷模式 ? FMEA依賴對(duì)生產(chǎn)過程的深入了解 ? FMEA通過解析生產(chǎn)過程，將復(fù)雜問題簡單化 ? FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來 10 3/3/2023 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用 ? 質(zhì)量管理體系 ? 文件 ? 培訓(xùn) ? 質(zhì)量缺陷 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 ? 變更控制 ? 持續(xù)改進(jìn) /CAPA ? 監(jiān)管 ? 研發(fā) ? 設(shè)備和設(shè)施 ? 物料管理 ? 生產(chǎn)及其計(jì)劃 ? 實(shí)驗(yàn)室管理和穩(wěn)定性研究 ? 包裝材料和標(biāo)簽 11 3/3/2023 質(zhì)量管理體系－無菌保證體系 ? 無菌保證的兩大潛在風(fēng)險(xiǎn)因素 ? 無菌保證工藝 ? 管理體系 12 3/3/2023 F0、污染菌與無菌保證值的關(guān)系 ? SAL＝ F0/D – lgN0 ? SAL:無菌保證值，無菌保證水平（微生物殘存概率）的負(fù)對(duì)數(shù) ? F0:滅菌工藝的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 ? D： 121度下污染菌的耐熱參數(shù) ? No：滅菌開始前的污染菌數(shù) 13 3/3/2023 滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系 滅菌工藝 滅菌前微生物控制要求 類別 過度殺滅F0≥12 低，不必每批監(jiān)控污染菌 最終滅菌工藝，無菌保證值 ≥6 殘存概率F0≥8 高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn) F08 很高，必須采用除菌過濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過濾前污染菌），每批監(jiān)控灌裝區(qū)的環(huán)境 非最終滅菌工藝（無菌生產(chǎn)工藝） 無菌保證值≥3 14 3/3/2023 無菌保證缺陷的模式和原因 產(chǎn)品無菌保證 滅菌工藝 滅菌前微生物污染 滅菌設(shè)備 滅菌工藝驗(yàn)證 二次污染 包裝密封性 原料 設(shè)備和生產(chǎn)過程 生產(chǎn)環(huán)境 生產(chǎn)時(shí)限 無菌保證管理體系 15 3/3/2023 復(fù)方氨基酸注射液 無菌保證風(fēng)險(xiǎn)管理 非正式的 FMEA 16 3/3/2023 滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 氨基酸滅菌工藝 121℃ ， F0 812 ? 風(fēng)險(xiǎn)因素：滅菌程序的 F0值偏低 ? 缺陷后果：滅菌不徹底 ? 措施：設(shè)計(jì)與建造優(yōu)良的滅菌設(shè)備，充分的驗(yàn)證，嚴(yán)格的日常管理 ? 水循環(huán)式旋轉(zhuǎn)滅菌釜，熱均勻性好，多點(diǎn)溫度控制，防止二次污染 ? 驗(yàn)證熱穿透標(biāo)準(zhǔn) 8≤ F0平均－ 3SD ≤ F0平均＋ 3SD ≤ 12 ? 溫度探頭每 3個(gè)月校驗(yàn)一次，每年再驗(yàn)證熱穿透 ? 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)體現(xiàn)最差條件 ? 每天監(jiān)測(cè)滅菌冷卻水 ? 每 3個(gè)月熱交換器檢漏 17 3/3/2023 ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) ? 滅菌釜的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)品能均勻受熱，使其 F0達(dá)到 812 ? 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)證明 F0在最小時(shí)，產(chǎn)品滅菌前污染量 ≤1000 CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中 D值 ≤1分鐘時(shí)，無菌保證水平 ≤106 ? 不會(huì)發(fā)生二次污染 ? 風(fēng)險(xiǎn)水平：可以接受 滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 18 3/3/2023 原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 缺陷模式 ? 微生物質(zhì)量失控 ? 后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控 ? 缺陷的原因 ? 供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善－污染不均勻 ? 常規(guī)取樣檢驗(yàn)不能保證發(fā)現(xiàn)缺陷 19 3/3/2023 原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 管理措施 ? 采購標(biāo)準(zhǔn)控制原輔料微生物限度